巴氏综合征的潜在新靶点和候选药物

在发表于《自然代谢》的一篇论文中，匹兹堡大学的研究人员详细介绍了一个潜在的新靶点和一种小分子候选药物，可以用于治疗巴氏综合征。这是一种罕见的、危及生命且目前无法治愈的遗传性疾病，具有毁灭性的后果。

全球每30-40万名新生儿中，就约有1人患有巴氏综合征。该疾病患者的肌肉和心脏都很虚弱，会感到疲劳和反复感染。

匹兹堡大学的研究人员发现，有缺陷的线粒体是导致该疾病的部分“罪魁祸首”。他们通过研究，确定了一个有望逆转疾病进程的分子靶点。

该项研究的资深作者、匹兹堡大学公共卫生学教授Valerian Kagan博士解释说，在健康人体内存在一种被称为心磷脂（CL）的脂质，会在线粒体内经历一系列转变，即重塑。

然而，在患有巴氏综合征的人体内，线粒体内的一个重要基因——tafazzin（TAZ）发生了突变。没有TAZ，CL的重塑就会停止，带来有害脂质的积聚。

在这项最新研究中，研究小组使用了计算机模型，并对小鼠成肌细胞和巴氏综合征患者的人类心脏组织样本进行了体外研究。

Valerian Kagan说：“我们发现，溶血心磷脂是一种在TAZ缺陷突变细胞中积累的中间体，它与线粒体细胞色素c蛋白相互作用，将其转化为一种可以氧化周围一切的酶。”

细胞色素c膜相互作用和细胞色素c构象叠加的最终模拟成像（图源：Nature Metabolism 2023. DOI: 10.1038/s42255-023-00926-4）

事实证明，TAZ缺陷细胞中的过度氧化是可以预防的。研究小组表明，一种咪唑类化合物（IOA，imidazole-substituted oleic acid）可以阻止这种过度氧化现象，并改善巴氏综合征果蝇模型的运动功能和耐力。

未来，这一发现可能为纠正遗传性TAZ缺陷和通过小分子疗法改善线粒体功能铺平道路。

参考文献：

Anomalous peroxidase activity of cytochrome c is the primary pathogenic target in Barth syndrome, Nature Metabolism (2023). DOI: 10.1038/s42255-023-00926-4