Nature子刊：让吸入式mRNA疗法成为可能，新型聚合物纳米颗粒能够高效肺部递送mRNA

基于核酸的药物具有很高的灵活性，可以编码多种治疗性蛋白质，用于治疗、预防或疫苗。现阶段，慢病毒、腺相关病毒（AAV）等病毒载体，以及脂质纳米颗粒（LNP）等非病毒载体的开发和优化，大大推动了核酸药物的发展。

但目前的核酸药物递送系统容易在肝脏富集，而包括新冠肺炎、流感、囊性纤维化、肺癌等在内的大量肺部疾病，亟需一种能够有效将mRNA递送到肺部的载体，以推动mRNA疫苗/疗法对肺部疾病的预防和治疗。

迄今为止，肺部靶向的mRNA给药，基本都是使用聚乙烯亚胺（PEI）、脂质纳米颗粒（LNP）在小鼠上的学术研究，很少在人类中进行的临床试验。其中最出名的临床试验是Translate Bio开发的LNP递送mRNA的雾化制剂治疗囊性纤维化，但遗憾的是，治疗后患者的肺功能并未得到改善。

近日，佐治亚理工学院和埃默里大学的 Philip Santangelo 团队在 Nature Materials 期刊发表了题为：Species-agnostic polymeric formulations for inhalable messenger RNA delivery to the lung 的研究论文。

该研究筛选并鉴定到了一种聚合物纳米颗粒P76，能够将各种mRNA通过雾化吸入递送到不同动物的肺部，并且具有很高的安全性和耐受性。

在叙利亚仓鼠中的研究显示，P76能够雾化吸入递送编码CRISPR-Cas13a的mRNA以治疗新冠病毒（SARS-CoV-2）感染，只需1/20的剂量，即可达到大剂量中和抗体治疗的效果。

这项研究提出了一种发现靶向肺部的吸入式聚合物配方的策略，为开发预防或治疗肺部疾病的mRNA疫苗/疗法打开了新的大门。

2021年2月，Philip Santangelo 团队等在 Nature Biotechnology 期刊发表论文【2】，使用超支化聚(β-氨基酯)（PBAE）雾化递送编码CRISPR-Cas13a的mRNA到呼吸道，在小鼠和仓鼠中能够有效治疗流感病毒和新冠病毒感染。

在这项最新研究中，研究团队为了改善PBAE制剂向肺部的递送，他们使用组合合成策略和基于低死体积雾化器的颗粒筛选系统，在小鼠中评估了166种PBAE和含PBAE的制剂。

在初步筛选中，研究团队发现了P76，这是一种聚(β-氨基硫酯)（PBATE），PBATE能够将mRNA递送到小鼠、仓鼠、雪貂，以及奶牛和恒河猴的肺部，而且不受mRNA的长度及复杂性的影响。

更重要的是，该研究发现P76安全且耐受性良好，其通过雾化吸入来递送mRNA的表达量高于研究团队之前开发的PBAE。研究团队在叙利亚仓鼠中进行了对比实验，结果显示，P76递送CRISPR-Cas13a的mRNA雾化给药能够有效防止仓鼠感染新冠病毒导致的体重减轻，而且P76的使用剂量（50微克）只需PBAE（200微克）的四分之一。此外，这种雾化吸入给药方式与直接腹腔注射大剂量新冠病毒中和抗体（1000微克）的效果相当。

总的来说，该研究从166个PBAE和含有PBAE的聚合物中筛选并鉴定了P76是一种高效的可通过雾化吸入递送mRNA的载体，并且能够向包括小鼠、大型动物奶牛，以及非人灵长类东五恒河猴在内的各种动物递送mRNA。该研究还在叙利亚仓鼠感染新冠病毒的研究中证实，P76能够以1/20的低剂量达到与金标准（全身性中和抗体治疗）相似的疗效，并且具有最低毒性。P76代表了聚合物纳米颗粒制剂向前迈出的实质性一步，让未来开发吸入式核酸疗法成为可能。