Cell：通过肝脏类器官揭示与GCKR-rs1260326突变有关的NAFLD/NASH风险非常高

众所周知，背景会影响许多领域。如今，在一项新的研究中，来自日本东京医科大学和美国辛辛那提儿童医院医疗中心的研究人员发现，患者的健康背景（health context）---患者的其他疾病--可以决定特定的基因突变是有益还是有害。他们揭示一种与肝脏疾病有争议关系的基因突变，根据患者是否患有糖尿病，给患者带来不同程度的风险。相关研究结果发表在2022年10月27日的Cell期刊上，论文标题为“En masse organoid phenotyping informs metabolic-associated genetic susceptibility to NASH”。

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是最常见的肝脏疾病，并可发展为涉及肝脏中脂肪堆积、损害和炎症的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）。已知的遗传变异仅解释了患有NAFLD/NASH风险的一小部分，而且科学家们对某些突变的重要性有不同意见。

论文第一作者、辛辛那提儿童医院医疗中心的Masaki Kimura说，“葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR）-rs1260326突变与NAFLD的关系存在广泛争议。这种突变似乎可以保护患者免受糖尿病和慢性肾脏疾病的影响，但与NAFLD和其他疾病的风险增加有关。”

为了更好地了解GCKR-rs1260326在NAFLD/NASH中的作用，这些作者从24名供者者身上提取细胞，并将它们培养成微小的肝脏样器官，即肝脏类器官（liver organoids）。他们给这些肝脏类器官提供额外的脂肪酸会导致脂肪堆积、炎症和胰岛素抵抗，这些特征在NASH患者的肝脏中都可以看到。他们然后密切分析了遗传变异和肝脏类器官特征之间的联系。

论文通讯作者Takanori Takebe说，“这些结果非常清楚。我们发现，在我们的肝脏类器官模型中，与GCKR-rs1260326突变有关的NAFLD/NASH风险非常高，尽管它很少被认为是有临床意义。”

携带两个GCKR-rs1260326突变拷贝的肝脏类器官比其他肝脏类器官更有效地从它们所在的环境中摄取脂肪，这解释了这种突变如何能患者患上脂肪肝。

出乎意料的是，对现实生活中患者数据的分析显示，伴有糖尿病的NASH患者的肝脏炎症水平根据这种突变的存在与否而有所不同：携带这个突变基因两个拷贝的糖尿病患者的肝脏炎症水平很高，而没有这个突变基因拷贝的糖尿病患者只表现出低水平的肝脏炎症。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.031。

此外，这些作者发现用二甲双胍（一种常用于治疗糖尿病的药物）治疗这些伴有糖尿病的NASH患者时，只有在患者携带GCKR的未突变拷贝时才有效。然而，用药物烟酰胺核苷（nicotinamide riboside）和nitozoxanide联合治疗改善了携带GCKR-rs1260326突变两个拷贝的肝脏类器官的功能。

Kimura说，“这一发现表明了一种新的治疗方法可能对那些对标准药物治疗没有反应的携带有这种突变的糖尿病患者的生活产生实际影响。”

由于NAFLD影响着全球近10亿人，较早识别需要不同类型治疗的患者可能会改善对NASH的预防和治疗。此外，这项新的研究表明，在培养皿中研究类器官并将这些信息与临床数据相结合，可能为复杂的常见疾病提供丰富的新见解。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Masaki Kimura et al. En masse organoid phenotyping informs metabolic-associated genetic susceptibility to NASH, Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.031.