Molecular Cancer :环状RNA CircDLG1通过海绵化miR-141-3p调控CXCL12，促进胃癌进展和抗PD-1耐药

胃癌是世界上最常见的癌症之一，也是与癌症相关的死亡原因之一。环状RNA(CircRNAs)是最近发现的一类非编码RNA或编码蛋白质的RNA，其特征是没有5‘-3’极性或多聚腺苷酸(PolyYA)的共价闭合环。环状RNA调节失调(CircRNAs)在胃癌的发生发展过程中起着重要作用，因此，揭示CircRNAs异常表达的生物学和分子机制对于寻找胃癌新的治疗靶点至关重要。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01475-8

越来越多的证据表明，CircRNA与不同的疾病有关。此外，许多CircRNA以细胞类型特异性或组织特异性的方式表达，表明它们可能发挥重要的生物学功能。在一些病理过程中发现了CircRNAs的失调，包括心肌肥大、神经紊乱和肿瘤的发生。

通过分析原发性和成对的远处转移性胃癌组织以及对抗pd -1治疗有反应或耐药的组织中的circRNA表达谱，作者发现circDLG1在远处转移性病变和抗pd -1治疗耐药的组织中上调。而在接受抗pd -1治疗的胃癌患者中，circDLG1的高表达与PFS较差相关。提示CircDLG1可能在胃癌进展和抗PD-1耐药中起重要作用。

进一步的生物学实验表明，CircDLG1能促进细胞增殖、迁移、EMT和干细胞形成。此外，体内试验表明，CircDLG1在免疫功能正常的小鼠中诱导胃癌的进展和转移，而在免疫缺陷小鼠中不诱导胃癌的进展和转移。这一发现提示，CircDLG1可能参与了免疫调节。

事实上，进一步的分析表明，CircDLG1基因的敲除增加了CD8+T细胞，而减少了MDSCs。以往的报道表明，EMT的特征与不同肿瘤的免疫逃避和抗PD-1耐药性有关。作者的结果表明，CircDLG1在肿瘤的两个标志性过程--EMT和免疫逃避过程中起着关键作用。

先前的研究表明，几个生物标志物，包括MSI、PD-L1表达、TMB、EBV状态和Pold/Pole，可能与抗PD-1治疗的反应有关。作者先前的研究表明，循环中的肿瘤dna图谱可以预测免疫检查点抑制剂在某些胃癌患者中的疗效。然而，需要更多的生物标志物来确定哪些胃癌患者可以从抗PD-1治疗中受益。在本研究中，作者发现CircDLG1上调了CXCL12的表达。事实上，先前的研究表明CXCL12与胃癌的进展和转移有关。

越来越多的证据表明，CircRNAs可以作为miRNA海绵来调节蛋白编码基因的表达。在本研究中，作者发现CircDLG1主要定位于胃癌细胞的胞浆中，RIP和RNA下拉实验表明CircDLG1可以与miR-141-3p相互作用。荧光素酶活性检测证实miR-141-3p与CircDLG1有直接关系。此外，RNA FISH分析表明miR-141-3p和circDLG1可以共存于细胞质中。

利用基因芯片鉴定胃癌进展和免疫逃避相关的CircRNA

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总之，作者发现了一种新的CircRNA，CircDLG1，它在胃癌远处转移病灶和抵抗PD-1治疗的组织中上调。进一步的功能研究表明，CircDLG1可促进胃癌细胞增殖、侵袭、免疫逃避和抗PD-1治疗耐药。

临床上，抗PD-1治疗的胃癌患者中DLG1的表达与不良预后相关。进一步的实验表明，CircDLG1作为miR-141-3p海绵调节CXCL12的表达，可诱导MDSC浸润，损害CD8+T细胞的功能。本研究揭示了CircDLG1/CXCL12轴在胃癌免疫逃逸和抗PD-1耐药中的意义。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Dong-Liang Chen et al. The circular RNA circDLG1 promotes gastric cancer progression and anti-PD-1 resistance through the regulation of CXCL12 by sponging miR-141-3p. Mol Cancer. 2021 Dec 15;20(1):166. doi: 10.1186/s12943-021-01475-8.