Nat Commun：揭示融合蛋白拦截基因调节子从而诱发儿童癌症的分子机制

许多儿童癌症的发生往往始于分子水平上的劫持。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Heterotypic interactions can drive selective co-condensation of prion-like low-complexity domains of FET proteins and mammalian SWI/SNF complex”的研究报告中，来自布法罗大学等机构的科学家们通过研究揭示了融合蛋白如何拦截基因调节子从而刺激儿童癌症的发生。

文章中，研究人员发现，称之为融合蛋白的一组异常蛋白或能与一组开启和关闭基因表达的蛋白进行异常结合，因此，本应该被激活的基因却会被抑制，而应该被抑制的基因则会被激活，从而就引发了癌症。

这项研究中，研究人员对这种劫持背后的分子机制有了新的见解，他们发现，融合蛋白和一种基因调节蛋白复合体能通过其未展开且松散的区域（称之为无序结构域，disordered domains）发生相互作用。尽管其拥有模糊的性质，但这种无序结构域能通过形成液体样的液滴并将其混合均匀，从而就具有高度的特异性。

研究者Priya Banerjee说道，有大量研究证据表明，蛋白质的紊乱区域或许在癌症和其它主要的人类疾病发生过程中扮演关键角色，但问题在于其是如何发挥作用的，本文中，研究人员通过研究发现，融合蛋白和基因调节蛋白复合体之间的关键网络事件能通过这种无序的结构域发生，而且这一过程具有一定的化学特异性。

融合蛋白是一条染色体断裂并附着在另一条染色体上形成融合基因的结果，融合蛋白并不总是会引发癌症，但有些却可以改变其它基因的活性，从而使细胞不受控制地生长，从而导致癌症，这些都被称之为融合癌蛋白。

为了让癌症发展，很多地方都需要出错，也就是说，大量的基因突变需要发生，但在一些儿童癌症的情况下，这些融合癌蛋白或许就是唯一的罪魁祸首，因此，仅仅靶向作用癌蛋白或许就足以治愈此类儿童癌症了。其他研究人员通过研究发现，融合癌蛋白能通过拦截称之为哺乳动物SWI/SNF复合体的主要染色质重塑子来改变基因活性，在所有的人类癌症中，大约20%的癌症都携带这种蛋白质复合体的突变。

揭示融合蛋白拦截基因调节子从而诱发儿童癌症的分子机制

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-44945-5

于是研究者Banerjee等人就想知道这种融合癌蛋白到底是如何劫持这一复合体的，这项最新研究基于研究人员2021年发表的一项研究，此前他们发现，融合癌蛋白和哺乳动物SWI/SNF复合体能通过各自的无序结构域发生相互作用，由于折叠形成三维形状，无序结构域长期以来对于科学家们而言一直是一个谜，而几十年来的科学教条就是，蛋白质之间的相互作用是通过蛋白质的结构区域以锁和钥匙样的机制来发生的。

然而，过去二十年的研究结果表明，近乎30%的人类蛋白质组都是紊乱的，且这些紊乱的区域会驱动一些关键生物学过程和主要的人类疾病的发生。如今研究人员观察了来自融合癌蛋白中称之为朊病毒样结构域的特殊无序结构域和特殊的基因调节复合体，结果发现，这些特殊的结构域能在细胞核中形成液体样的液滴或无膜的细胞器。

当融合癌蛋白和基因调节子之间相互作用的网络开始时，其朊病毒样的结构域就会形成分子复合体，随后这些复合体就会结合并形成液体样的液滴或共冷凝物。为了进一步深入研究，研究人员利用一种蓝光激活的液体进行系统研究，其能帮助研究人员更清晰地观察到这些过程，然而，对于什么能发生共同凝集并激活异常的基因表达从而诱发癌症，或许存在着微妙的差异。

研究者Banerjee表示，我们发现，抑制蛋白的无序区域并不会真正地在朊病毒样结构域所形成的液滴中进行富集，我们认为，分子网络中的这种选择性是融合癌蛋白促进癌症发生的重要机制。一旦融合蛋白成功拦截了复合体，其从本质上就能将复合体从它本身应该开启的基因中带走，并将其带到并不应该开启的基因中。未来研究人员还有望开发新型药理性药物来靶向作用携带SWI/SNF复合体的融合蛋白的异常网络，从而治愈癌症。

最后，研究者表示，这项基础性研究非常重要，除非研究人员完全理解隐藏在致命人类疾病背后的分子机制，否则就无法开发出新型疗法对其进行治疗。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Davis, R.B., Supakar, A., Ranganath, A.K. et al. Heterotypic interactions can drive selective co-condensation of prion-like low-complexity domains of FET proteins and mammalian SWI/SNF complex. Nat Commun 15, 1168 (2024). doi：10.1038/s41467-024-44945-5