Nature：抗TRBC1抗体-SG3249药物偶联物有望治疗T细胞癌症

在一项新的研究中，来自美国约翰斯霍普金斯大学医学院的研究人员开发出一种治疗免疫系统T细胞引起的白血病和淋巴瘤的新疗法，它能有效杀死携带人类T细胞癌症的小鼠体内的这些癌症。相关研究结果发表在2024年4月11日的Nature期刊上，论文标题为“TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers”。

这种疗法是一种抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC），它将一种靶向T细胞癌症（T-cell cancer）表面上表达的TRBC1蛋白的抗体与一种名为SG3249的抗癌药物结合在一起。这种ADC 的工作原理是利用靶向TRBC1的抗体寻找表达 TRBC1 的癌细胞。然后，这些癌细胞摄入这种ADC，随后SG3249被释放出来并杀死癌细胞。

全世界每年约有 10 万名患者罹患 T 细胞白血病和淋巴瘤。复发的成人T细胞癌症患者的治疗选择有限，五年生存率仅为7%～38%。

论文通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授Suman Paul博士解释说，“开发治疗T细胞白血病和淋巴瘤的方法要比开发治疗免疫系统B细胞白血病和淋巴瘤的方法困难得多。”

治疗B细胞癌症的有效疗法可以消灭癌变和非癌变的B细胞，但即使没有帮助抵抗感染的免疫系统B细胞，患者的病情仍然很好。但是，如果采用类似的方法，同时消灭正常和癌变的T细胞，就会使患者失去正常的免疫系统，极有可能死于感染。

Paul说，“T细胞白血病和淋巴瘤领域的药物开发并不多。我们需要针对这些癌症的新疗法，但我们在这一领域开发的任何疗法都必须具有癌症特异性。我们必须保留一些正常的T细胞，同时消灭癌变的T细胞。”

T细胞癌症表达TRBC1或TRBC2，而正常的T细胞则混合表达TRBC1和TRBC2。因此，选择性靶向 TRBC1 有可能消灭表达 TRBC1 的正常和癌变 T 细胞，同时保留表达 TRBC2 的正常 T 细胞。近期在其他地方进行的一项临床试验试图利用嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法来靶向表达TRBC1的癌症。

这些 CAR-T 细胞是经过基因工程改造的 T 细胞，能与 TRBC1 细胞结合并杀死它们。CAR-T细胞疗法是美国食品药品管理局（FDA）批准用于多种B细胞癌症的治疗方案。然而，在对人类患者施用靶向TRBC1的CAR-T细胞疗法后，科学家们报告说，CAR-T细胞并没有在患者体内持续存在。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07233-2

这种持久性是有效杀伤癌细胞所必需的。为了弄清原因，Paul及其同事们发现靶向TRBC1的CAR-T细胞会被正常T细胞杀死，从而限制了它们的持久性。

CAR-T细胞缺乏持久性促使这些作者尝试使用ADC靶向TRBC1。Paul及其同事们在T细胞癌症小鼠模型中尝试了两种不同的ADC制剂。在单次注射一种ADC制剂后，小鼠的癌症最初有所缓解，但随后又复发了。在使用抗TRBC1抗体-SG3249 ADC组合进行单次治疗后，他们在七天内观察到癌症消除的迹象，最终检测不到癌症，也没有复发。Paul解释说，“这些癌症没有复发，我们对这些小鼠进行了200多天的跟踪观察。”

这种疗法在消除癌症的同时，还保留了一半剩余的正常T细胞。Paul说，“残留的正常T细胞应该足以维持免疫系统预防传染病。”

论文共同作者Jiaxin Ge补充说，“在临床前模型中成功消除T细胞癌症，同时保留正常T细胞，这确实令人欣慰。我们相信这种方法有可能解决肿瘤学中尚未满足的关键需求，我们将致力于通过进一步的研究来推动这种方法的发展。”

论文第一作者Tushar Nichakawade 说，“从临床中可以学到很多经验，能够参与药物发现的迭代过程令人兴奋。每种疗法都有其利弊，但我们的 ADC 的临床前疗效让我看到了希望，相信它能为罹患这些可怕癌症的患者带来改变。”

这些作者目前正与一家行业合作伙伴合作，以便在人类患者中开展早期安全性和有效性临床试验。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Tushar D. Nichakawade et al. TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07233-2.

Johns Hopkins Investigators Develop Novel Treatment for T-cell Leukemias and Lymphomas
https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/2024/04/johns-hopkins-investigators-develop-novel-treatment-for-t-cell-leukemias-and-lymphomas