Cell Systems：揭示肿瘤细胞的位置和其环境影响细胞身份背后的分子机制

单细胞RNA测序（scRNA-seq）是一种描述细胞状态的强大技术，识别出这些状态在组织中的空间排布对于科学家们而言仍然具有一定的挑战性，当前的方法需要生境方法和专业化的知识。近日，一篇发表在国际杂志Cell Systems上题为“Positional influence on cellular transcriptional identity revealed through spatially segmented single-cell transcriptomics”的研究报告中，来自剑桥大学等机构的科学家们通过利用卵巢癌肿瘤3D模型进行研究后，发现了基于细胞在肿瘤中的位置的基因活性差异，这就揭示了癌变肿瘤中细胞的位置和环境是如何影响哪些基因处于活性状态以及揭示了细胞在癌症生物学中的作用；更具体来讲，研究者还发现，肿瘤表面或附近细胞的细胞活性往往与靠近肿瘤中心的细胞不同。

研究者表示，这种方法能将揭示肿瘤内部单一细胞遗传活性的技术与扩散到肿瘤中的荧光染料相结合，同时还能允许研究人员研究相同的疾病如何在人群之间不同以及其是如何以不同的方式进展的；本文研究或能帮助临床医生发现针对肿瘤特定区域的疗法策略，从而帮助开发出治疗癌症和其它疾病更好的疗法。研究者Craig Thomas说道，人们普遍认为，细胞的位置和周围的环境会影响细胞的身份，两个细胞可能在遗传上是相同的，但其却具有不同的细胞身份，这就意味着不同的基因会因其所处的位置和环境而被激活，而我们的目标则是建立一种简单的方法来在多种环境下研究这一概念。

这种名为SEEP（外源性灌注分割系统，Segmentation by Exogenous Perfusion）的新系统能利用一种以特定的速率扩散到整个肿瘤细胞中的燃料，而测定到底有多少燃料进入到了单一肿瘤细胞中也能提供关于细胞位置的相关信息，尤其是其进入外部环境中的信息；利用计算方法，研究人员将这些信息与细胞的基因活性联系起来，从而就能使科学家们将细胞的身份与其位置联系起来。理解细胞之间的关系以及其在空间中位置的影响效应一直是科学家们在癌症、神经系统疾病和其它疾病研究领域所面临的一个基本问题。

揭示肿瘤细胞的位置和其环境影响细胞身份背后的分子机制。

图片来源：Cell Systems (2023). DOI:10.1016/j.cels.2023.05.003

这项研究中，研究人员利用来自人类卵巢癌细胞所创建的三种3D实验模型进行研究，即球体模型、类器官模型和小鼠模型，球体模型是生长在实验室培养皿中的3D细胞簇，其能模拟器官和组织的某些特征；类器官也生长在培养皿中，其是一种能更接近模拟器官和组织功能及结构的复杂3D模型，在小鼠模型中，研究人员能植入人类卵巢癌细胞并促进肿瘤的形成。研究者Knowles说道，肿瘤中并非每个细胞都会以同样的方式暴露于药物中，而一种癌症药物或许能杀灭肿瘤表面的细胞，但中间的细胞却是不同的，其所受到的影响也是不同的，这或许就会导致某些疗法治疗失败。这种新型的SEEP方法揭示了靠近肿瘤表面的肿瘤细胞要比肿瘤中心的细胞更易于发生细胞分裂，而且肿瘤表面的细胞还会开启基因表达来保护其免受宿主机体的免疫系统反应，毫不奇怪的是，这些基因反应与肿瘤如何躲避宿主机体的免疫反应密切相关。

研究人员对于卵巢癌肿瘤模型表面或表面附近的细胞与肿瘤模型内部的细胞之间的基因活性差异感到非常惊讶，这一研究发现能帮助科学家们更好地理解肿瘤的结构以及组装过程，同样也能改善癌症的治疗，其中一种可能的癌症疗法就能靶向作用肿瘤不同区域中可能会受到影响的细胞。研究者表示，某些肿瘤细胞类型对于特定的疗法非常易感，而知晓这些细胞所处的未知以及其在肿瘤中的可及性水平或能帮助我们决定如何联合使用药物，这还能告知我们给药的时间以及何时转向其它的疗法。

综上，本文研究结果验证了长期以来科学家们关于细胞状态和位置的相关观点，同时还揭示了关于空间独特的微环境影响肿瘤内单一细胞身份机制的新概念。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

David B. Morse，Aleksandra M. Michalowski，Michele Ceribelli, et al. Positional influence on cellular transcriptional identity revealed through spatially segmented single-cell transcriptomics, Cell Systems (2023). DOI:10.1016/j.cels.2023.05.003