Adv Sci：香港中文大学赵晖等通过冷冻微针共递bFGF促糖尿病创面愈合
来源：iNature 2026-10-26 11:53
本研究构建了一种MMP-9响应型蛋白释放系统（M9RR）：治疗蛋白通过一段可被MMP-9切割的肽链与跨膜锚定结构域相连，形成膜结合融合蛋白。
糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病严重慢性并发症，存在愈合率低、复发率高的特点，已成为全球性重大医疗卫生难题。基质金属蛋白酶 - 9（MMP-9）过表达会造成 MMP-9/TIMP1比例失衡；该失衡会降解细胞外基质、阻碍肉芽组织生成并加重炎症反应，最终延缓创面愈合。传统疗法无法根据慢性创面内波动的蛋白酶水平做出动态应答。
2026年9月27日，香港中文大学赵晖、首都医科大学李旭共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为In Situ Genetic Engineering Facilitates MMP-9-Responsive TIMP1 Release Through Proteolytic Cleavage to Boost Diabetic Wound Healing的研究论文。
本研究构建一种MMP-9响应型蛋白释放系统（M9RR）：治疗蛋白TIMP1的C端通过一段可被MMP-9切割的肽段与膜锚定结构域相连，使融合蛋白定位于细胞膜胞外侧。该系统可在MMP-9高表达微环境中靶向释放TIMP1，中和过量的MMP-9活性。
体外实验结果显示，M9RR对MMP-9具备特异性，可适用于多种哺乳动物细胞，并且能够保护HaCaT角质形成细胞、BJ成纤维细胞免受MMP-9介导的损伤。在db/db糖尿病小鼠模型中，MMP-9响应型TIMP1释放系统（TIMP1M9RR）可显著促进创面收缩、肉芽组织形成、上皮再生与胶原重塑。
基于低温微针（CryoMNs）构建可共递送碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）与TIMP1M9RR的给药体系，能够高效修复糖尿病创面。这种模块化M9RR系统为DFU提供了精准、自适应的治疗方案，同时在其他MMP相关疾病中具备应用潜力。
糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病一种严重的慢性并发症，已成为全球重大公共卫生难题。尽管临床已推行标准化治疗方案，但DFU患者创面愈合率仍不足50%，复发率最高可达40%，给全球患者身心健康及医疗卫生体系带来沉重负担。
创面组织中基质金属蛋白酶-9（MMP-9，明胶酶B）异常高表达，是造成糖尿病足溃疡创面愈合障碍的核心因素。同时，作为MMP-9内源性抑制因子的金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP1），在糖尿病创面组织及糖尿病患者血清中表达水平均出现下调。
MMP-9/TIMP1比值升高所代表的二者失衡状态，与创面愈合不良密切相关。既往研究证实，MMP-9过度表达会破坏肉芽组织形成，而肉芽组织是创面愈合早期填充组织缺损的主要结缔组织；肉芽组织生成受阻会进一步延缓创面修复进程。在糖尿病小鼠模型中选择性抑制MMP-9能够加速创面愈合，进一步证实MMP-9可作为DFU的潜在治疗靶点。
目前针对糖尿病创面MMP-9的调控手段主要分为两类：使用化学抑制剂或天然抑制剂调控MMP-9蛋白水解活性；递送siRNA抑制MMP-9基因转录。
但广谱MMP抑制剂缺乏底物特异性，易引发关节僵硬等不良反应；而局部外用的MMP-9特异性抑制剂无法根据愈合过程中波动的MMP-9水平动态调节给药剂量，siRNA干预方案同样存在无法自适应创面微环境的缺陷。因此，亟需构建一种可实时感知MMP-9含量变化、实现按需精准释药的响应型体系，推动糖尿病创面治疗技术发展。
TIMP1M9RR与bFGF均可调控糖尿病创面的免疫应答、胶原重塑及组织再生过程（摘自Advanced Science ）
本研究构建了一种MMP-9响应型蛋白释放系统（M9RR）：治疗蛋白通过一段可被MMP-9切割的肽链与跨膜锚定结构域相连，形成膜结合融合蛋白。胞外微环境中的活化MMP-9可切割连接肽，使治疗蛋白从细胞膜脱落并释放至细胞外基质。该体系能够在创面MMP-9高表达区域精准递送TIMP1等治疗蛋白。
与直接递送TIMP1信使RNA相比，MMP-9响应型TIMP1释放系统（TIMP1M9RR）在糖尿病创面小鼠模型中展现出更优异的促愈合效果。在此基础上，本研究采用低温微针（CryoMNs）构建共递送体系，同步负载TIMP1M9RR与碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。体内实验结果证实，TIMP1M9RR可协同增强bFGF的治疗作用，在炎症调控与胶原重塑方面效果尤为突出。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202524328
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