Theranostics: 一种新的LKB1激活剂通过促进肾小管上皮细胞自噬和线粒体动态平衡来延缓肾纤维化

慢性肾脏病(CKD)正成为一个全球性的健康问题，具有发展为终末期肾病(ESRD)的高风险。肾纤维化是各种CKD的共同病理特征。然而，目前还没有有效的治疗策略。肾脏处于高代谢需要状态。能量稳态在维持正常肾功能中起着重要作用。许多研究表明，能量代谢紊乱与肾纤维化密切相关。然而，能量代谢的调节剂仍然未知。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36276641/

近日，来自南方医科大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“A new LKB1 activator, piericidin analogue S14, retards renal fibrosis through promoting autophagy and mitochondrial homeostasis in renal tubular epithelial cells”的文章，该研究揭示了PA-S14是一种新型的LKB1激活剂先导化合物。PA-S14可能通过LKB1/AMPK介导的自噬和线粒体内稳态途径治疗肾纤维化。

肝细胞激酶B1(LKB1)是能量代谢和细胞内稳态的关键调节因子。LKB1功能障碍在肾纤维化中起关键作用。然而，LKB1激活剂目前在商业上很少见。本研究旨在发现一种新的药物分子PERICIDIN类似物S14(PA-S14)，作为LKB1的一种新的激活剂来预防肾纤维化。

本研究从一株海洋来源的链霉菌的肉汤培养物中分离到PA-S14，并鉴定了其结合部位。研究者采用了不同的CKD模型或AKI-CKD模型(5/6肾切除、UUO、UIRI和阿霉素肾病模型)。同时检测转化生长因子-β刺激的肾小管上皮细胞培养。

研究者鉴定了PA-S14与LKB1激活区的D176残基结合，然后通过其磷酸化和与MO25和Strad形成复合体来诱导LKB1的激活。因此，PA-S14促进AMPK激活，触发自噬小体成熟，增加自噬通量。PA-S14通过激活LKB1/AMPK信号通路抑制肾小管细胞衰老，延缓肾小管纤维化形成。转录组测序和突变分析进一步证实了本实验的结果。

PA-S14抑制肾小管细胞衰老和肾纤维化的潜在机制

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本研究发现PA-S14是一种新型的LKB1激活剂的先导化合物，可以有效地预防肾脏纤维化。它是从海洋来源的链霉菌菌株的发酵液中获得的一种天然的匹里西丁糖苷类似物。我们进一步确定LKB1激活区的D176残基是PA-S14的关键结合部位。

作为自身磷酸化位点之一的D176突变已被证明与LKB1的缺失有关。虽然还需要更多的研究，但本研究强烈表明PA-S14是治疗CKD的一种潜在的治疗策略。研究者发现PA-S14与D176结合。这表明PA-S14可能在肾脏以外具有广泛的应用范围。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Canzhen Liu et al. A new LKB1 activator, piericidin analogue S14, retards renal fibrosis through promoting autophagy and mitochondrial homeostasis in renal tubular epithelial cells. Theranostics. 2022 Oct 9;12(16):7158-7179. doi: 10.7150/thno.78376.