JCI：天津医科大学常永生等揭示，E3泛素连接酶RNF10如何关掉肝脏的脂肪燃烧引擎
来源：iNature 2026-08-26 09:51
该研究首次揭示E3泛素连接酶RNF10在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的关键致病作用，并阐明其通过K48链接泛素化介导CPT1A降解、抑制脂肪酸氧化（FAO） 的核心机制。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球性健康问题。然而，其潜在的病理机制仍知之甚少。
2026年8月11日，天津医科大学常永生、首都医科大学李鹏、广州中医药大学Gao Yong共同通讯在Journal of Clinical Investigation在线发表题为Targeting the E3 ubiquitin ligase RNF10 ameliorates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in mice的研究论文。
该研究首次揭示E3泛素连接酶RNF10在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的关键致病作用，并阐明其通过K48链接泛素化介导CPT1A降解、抑制脂肪酸氧化（FAO） 的核心机制，为MASH治疗提供了GalNAc-siRNA靶向干预的新策略。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是全球最常见的慢性肝病，影响超过30%的世界人口。MASLD与多种代谢危险因素密切相关，包括肥胖、血脂异常和2型糖尿病，并且是心血管疾病的独立危险因素。
MASLD涵盖一个疾病谱，从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），最终发展为肝硬化，后者是终末期肝病的主要成因。目前，获批用于治疗MASLD的药物很少。因此，探究MASLD的潜在机制并识别潜在治疗靶点至关重要。
机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）
在该研究中，研究人员发现E3泛素连接酶环指蛋白10（RNF10）的蛋白水平在小鼠和人类中均与MASLD呈正相关。肝脏特异性Rnf10缺失可减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。相反，腺相关病毒（AAV）介导的肝脏特异性Rnf10过表达则加剧MASLD相关表型。
在机制上，RNF10与肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）相互作用，并通过K48连接的泛素化促进其降解，从而抑制脂肪酸氧化、促进肝脏脂质蓄积，并最终加重肝脏炎症和纤维化。
此外，利用GalNAc递送特异性靶向Rnf10的小干扰RNA（siRNA）至肝细胞。该方法有效改善了饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。因此，干扰RNF10的表达或功能可能成为MASLD的一种有前景的治疗策略。
参考消息：https://www.jci.org/articles/view/194148
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