AI蛋白设计再登Nature：Diffusion模型助力更强的蛋白质从头设计

扩散模型（diffusion model）是一种生成式模拟方法，已经在图像和文本生成建模方面取得了相当大的成功，最近爆火的 AI 绘画，就是基于扩散模型。而且，扩散模型似乎也适用于蛋白质设计。然而，扩散模型在应用于蛋白质建模时成功率却并不高，产生的序列基本不能折叠成目标结构，这可能是由于蛋白质主干几何形状和序列结构关系的复杂性。

2023 年 7 月 11 日，著名蛋白质设计专家、华盛顿大学医学院 David Baker 教授团队在 Nature 期刊发表了题为：De novo design of protein structure and function with RFdiffusion 的研究论文。

该研究开发并描述了一种能从头设计全新蛋白质的深度学习方法——RoseTTAFold Diffusion，简称 RFdiffusion。该方法能生成各种功能性蛋白质，包括在天然蛋白质中从未见过的拓扑结构。 

2021 年 7 月 15 日，David Baker 实验室在 Science 期刊发表了题为：Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network 的研究论文【2】。

该研究开发了一种 AI 蛋白质结构预测系统——RoseTTAFold，其可与 AlphaFold 相媲美，不仅可以预测蛋白质结构，还能预测蛋白复合物结构。

这项发表在 Nature 上的最新研究表明，通过精细调整 RoseTTAFold 的结构预测网络并将其整合到一个降噪扩散模型中，就能生成具有实际意义的蛋白质骨架，而蛋白质骨架决定了蛋白质的形状和功能。

▲图｜使用 RFdiffusion 进行蛋白质设计

该模型（RFdiffusion）能测试拥有不同结构元素的设计组合，并从头开始产生全新蛋白质。RFdiffusion 能执行不同的任务，设计单体（蛋白质的基本组成单位）、寡聚体（多亚基聚体）和有治疗或工业应用前景的复杂结构，例如结合位点。

研究团队对数百个设计出的对称聚体、金属结合蛋白和结合蛋白的结构和功能进行了实验表征，证明了该方法的强大性和通用型。

研究团队还生成了设计的一种结合蛋白与其底物（此处为流感血凝素——在流感病毒表面发现的蛋白）的复合物，并使用冷冻电镜解析了其结构，结果显示，冷冻电镜解析的结构与设计的模型几乎一模一样，从而证明了该模型的准确性。

▲图｜从头设计蛋白质结合蛋白

研究团队表示，RFdiffusion 是对目前蛋白质设计方法的一次综合改进，能产生总长度达 600 个氨基酸残基的结构，复杂性和准确度都比之前更高。研究团队还表示，对该方法的进一步改进或能设计出复杂程度更高的全新蛋白质。

2023 年 4 月 20 日，David Baker 教授及博士后王顺智等人在 Science 期刊发表了题为：Top-down design of protein architectures with reinforcement learning 的研究论文【3】。

该研究开发了一种基于强化学习的蛋白质设计软件，并证明了它有能力创造有功能的蛋白质。这一突破将开启蛋白质设计的新时代，对癌症治疗、再生医学、强效疫苗和可生物降解日用品都有积极影响。

David Baker 教授表示，这项研究表明强化学习可以做的不仅仅是掌握棋盘游戏。当训练解决蛋白质科学中长期存在的难题时，它还擅长于创造有用的蛋白质分子。如果将这种方法被应用到正确的研究问题上，就可以加速各种科学领域的进步。

2023 年 2 月 22 日，David Baker 教授团队在 Nature 期刊发表了题为：De novo design of luciferases using deep learning 的研究论文。

该研究开发了蛋白质从头设计的深度学习算法——Family-wide Hallucination，并通过实验室测试证实，这些自然界中不存在的人造酶可以非常有效地催化荧光素底物发光。这是科学界首次基于深度学习的人工智能来创造全新的酶。