JEM：开发出一种新型小鼠模型可能是开发更好HIV疗法的关键

2021年5月28日讯/生物谷BIOON/---普通小鼠不能感染HIV，而且以前的HIV小鼠模型使用了携带人类干细胞或CD4 T细胞的小鼠，其中人CD4 T细胞是一种可以感染HIV的免疫细胞。但这些模型往往效用有限，因为人类细胞很快就会将小鼠宿主的组织视为“外来的”，并进行攻击，使小鼠患上重病。

在一项新的研究中，美国研究人员开发出一种独特的临床前小鼠模型。为了避免小鼠组织遭受攻击，该模型携带的人类CD4 T细胞的一个亚群基本上排除了会攻击小鼠组织的细胞。他们发现这种小鼠模型可以有效地模拟长期HIV感染的动态，包括这种病毒对实验性疗法的反应。相关研究结果近期发表在Journal of Experimental Medicine期刊上，论文标题为“A participant-derived xenograft model of HIV enables long-term evaluation of autologous immunotherapies”。

这些作者预计这将成为研究HIV感染的基础科学和加快开发更好疗法的一个有价值的和广泛使用的工具。这种新小鼠模型是开发和测试针对HIV感染的细胞疗法的广泛努力的一部分。细胞疗法，如那些使用患者自己的工程化T细胞的疗法，在癌症治疗中越来越常见，并取得了一些显著的效果。许多研究人员希望类似的策略能够对HIV起作用，并且有可能是治愈性的。但由于缺乏良好的小鼠模型，阻碍了这种疗法的开发。

这些作者在这项研究中发现，先前在小鼠模型中发现的细胞攻击宿主问题主要是由于所谓的 “幼稚（naïve）”CD4细胞造成的。这些是尚未接触到靶标的人CD4细胞，显然包括一个能够攻击多种小鼠蛋白质的细胞群体。当他们排除了幼稚CD4细胞，而只使用在血液中循环的人类“记忆”CD4细胞时，这些记忆CD4细胞在小鼠体内无限期地存活，而不会对它们的宿主造成重大损害。

这些作者观察到，这些人类记忆CD4细胞也可以被HIV感染和杀死，也可被标准的抗HIV药物保护，基本上与人体中的方式相同。因此，他们发现，这些小鼠---他们称之为参与者衍生的异种移植（participant-derived xenograft, PDX）小鼠---可以作为研究长期HIV感染的一个可行模型。这个术语类似于用于研究癌症疗法的“患者来源的异种移植（patient-derived xenograft, PDX）”模型。

最后，这些作者用这种新小鼠模型研究了一种前瞻性的基于T细胞的新疗法，与现在正在测试的针对癌症的CAR-T细胞疗法非常相似。他们将来自人类捐赠者的记忆CD4 T细胞植入小鼠体内，以允许HIV感染，然后在感染建立后，将另一种人类T细胞（CD8 T细胞，也称为杀伤性T细胞）注射到这些小鼠体内。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

这些杀伤性T细胞与记忆CD4 T细胞一起来自同一个人类供体，能够识别HIV上的脆弱结构，因此它们在小鼠体内发现这种病毒时就会对它进行攻击。为了提高杀伤性T细胞的有效性，这些作者用一种叫做IL-15的T细胞刺激蛋白对它们进行刺激。

这种治疗方法有力地抑制了小鼠体内的HIV。尽管正如在人类病例中经常看到的那样，这种病毒经过进化后最终逃避杀伤性T细胞的识别，但是这种小鼠模型的易用性使得这些作者能够详细监测和研究这些长期感染和病毒逃避动态。此外，这种小鼠模型有助于加速开发能够克服这种病毒逃逸问题的T细胞疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Chase D. McCann et al. A participant-derived xenograft model of HIV enables long-term evaluation of autologous immunotherapies. Journal of Experimental Medicine, 2021, doi:10.1084/jem.20201908.