Immunity：新发现！与白血病相关的行为失常免疫细胞或许会驱动机体自身免疫性疾病的发生！

目前研究人员还无法解释癌症和自身免疫性疾病之间的关联，近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“STAT3 gain-of-function mutations connect leukemia with autoimmune disease by pathological dysregulation and accumulation of NKG2Dhi CD8+ T cells”的研究报告中，来自新南威尔士大学等机构的科学家们通过研究发现，与白血病相关的基因突变或会产生驱动自身免疫性疾病的“流氓”免疫细胞。

此前研究人员注意到，白血病患者很可能会患上自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎或再生障碍性贫血症，通过深入研究二者之间的关联，研究者发现，名为杀伤性T细胞的免疫细胞或许就是一个关键角色，其主要会破坏受损的细胞和病原体。在这项最新研究中，研究人员揭示了这些杀伤性T细胞在白血病和自身免疫性疾病中的关键角色，影响控制杀伤性T细胞生长的蛋白质功能的基因突变或许会让这些细胞行为失常。研究者表示，这些行为失常的杀伤性T细胞会驱动机体自身免疫力的发生，其可能是最直接导致自身免疫性疾病的细胞类型之一。

本文研究帮助研究人员缩小了一些途径的筛查范围，这些途径或许能帮助靶向作用这些细胞从而开发新型疗法。当肿瘤细胞不被免疫系统识别或破坏时，癌症就会继续生长，当免疫系统攻击机体自身的细胞，将其误认为是有害或外源性细胞时就会导致自身免疫性疾病发生。研究者Masle-Farquhar说道，我们知道，患多种自身免疫性疾病的人群会随着时间获得这些行为失常的杀伤性T细胞，但机体炎症也会促使免疫细胞增殖并发生突变，于是我们就开始着手研究这些“流氓”T细胞是否会引起这些自身免疫性疾病或者与自身免疫性疾病相关。

研究人员利用新型高通量筛选手段分析了来自罕见的遗传性自身免疫性疾病患儿的血液样本，随后他们在小鼠模型中利用基因编辑工具CRISPR/Cas9来阐明当STAT3蛋白被遗传性改变后会发生什么，STAT3在机体中广泛存在，其对于多种细胞功能非常重要，包括控制免疫系统的B细胞和T细胞等。研究者发现，如果这些蛋白被改变的话，其就会引起“流氓”杀伤性T细胞的生长失控，并会导致扩张的细胞绕开免疫检查点来攻击机体自身的细胞。此外，即使仅有1%-2%的个体的T细胞会变坏，也可能会导致自身免疫性疾病的发生。

与白血病相关的行为失常免疫细胞或许会驱动机体自身免疫性疾病的发生。

图片来源：Immunity (2022). DOI:10.1016/j.immuni.2022.11.001

研究者Chris Goodnow表示，目前我们并不清楚白血病和自身免疫性疾病之间的关联，目前研究者改变的STAT3蛋白是否会驱动疾病，或者白血病细胞是否会驱动或获得这种突变并作为一种副产品，这或许就是一个鸡生蛋还是蛋生鸡的问题，如今研究人员的工作已经能解决这一问题了。未来的应用可能还包括基于这些突变的存在来更好地确定药物治疗的目标或者靶点，比如已经获得TGA批准的JAK抑制剂，目前研究人员正在寻找携带STAT3突变的T细胞，而这在确定谁是坏人方面或许又向前迈出了一步。

本文研究还识别出了两个与压力相关的特殊受体系统，即细胞相互交流的方式，驱动这些“流氓”细胞扩展为杀伤性T细胞的部分原因是压力感知途径，压力、损伤和机体老化之间存在多种关联，目前研究人员拥有强有力的证据来揭示其是如何与自身免疫力相关联的。研究人员或许还能开发出一些筛查技术来帮助临床医生对血液样本中每个细胞的完整基因组进行测序分析，从而识别出哪些细胞会变坏以及会引发疾病。

后期研究人员还需要进一步研究来确定是否“流氓”杀伤性T细胞参与到了所有自身免疫性疾病的发生过程中，以及到底有多少比例的类风湿性关节炎和其它自身免疫性疾病患者携带这些“流氓”细胞和STAT3突变。综上，本文研究结果表明，STAT3 GOF突变会促使效应CD8+ T细胞的寡克隆聚集，这些“流氓”细胞会促使自身免疫性病理学表现，同时相关研究结果还支持了一种假设，即白血病/淋巴瘤驱动基因的体细胞突变会促进机体自身免疫性疾病的发生。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Etienne Masle-Farquhar，Katherine J.L. Jackson，Timothy J. Peters, et al. STAT3 gain-of-function mutations connect leukemia with autoimmune disease by pathological dysregulation and accumulation of NKG2Dhi CD8+ T cells, Immunity (2022). DOI:10.1016/j.immuni.2022.11.001