Science：中瑞科学家联手揭示血清素抑制可卡因成瘾机制

2021年9月10日讯/生物谷BIOON/---与人们普遍认为的相反，可卡因只在20%的消费者中引发成瘾。但是，当他们失去对可卡因摄入的控制时，他们的大脑中会发生什么？在一项新的研究中，得益于一种新的实验方法，来自瑞士日内瓦大学和中国北京大学的研究人员揭示了一种可卡因在大脑中特有的作用机制，这种机制的特殊性在于，除了引发所有毒品摄入都会增加的多巴胺外，还会引发血清素（serotonin，也称为5-羟色胺）的大量增加。事实上，血清素对多巴胺引起的奖励系统的过度兴奋起着内在的制动作用，其中多巴胺是一种导致成瘾的神经递质。相关研究结果发表在2021年9月10日的Science期刊上，论文标题为“Synaptic mechanism underlying serotonin modulation of transition to cocaine addiction”。

成瘾（addiction）的定义是不顾负面后果强迫性地寻找一种物质，而依赖（dependence）的特点是当突然停止摄入时出现戒断症状---对身体的影响因物质的不同而大不相同。因此，它影响到每个人，而成瘾只影响到少数使用者，即使是在长期接触之后。例如，据估计，20%的可卡因使用者和30%的鸦片制剂使用者会成瘾。论文通讯作者、日内瓦大学医学院基础神经科学系教授Christian Lüscher说，“同样的原则适用于所有潜在的成瘾性产品。例如，在瑞士，几乎所有的成年人都会不时地饮酒，这是一种对奖励系统的强烈刺激。然而，我们中只有一小部分人会成为酗酒者。”

没有血清素，成瘾性增加三倍

为了评估可卡因成瘾是如何在大脑中产生的，这些作者进行了一系列的实验。论文第一作者、Lüscher实验室研究员Yue Li解释道，“大多数时候，科学实验的目的是重现一种系统性的机制。在这项研究中，困难在于观察一种随机现象，这种现象每五次才触发一次。”

这些作者首先教会了一大群小鼠自愿地自我服用可卡因，然后增加了一个限制条件：每次它们自我服用可卡因时，它们都会收到一个稍微不愉快的刺激（电击或空气喷射）。然后这些小鼠分成了两组：80%的小鼠停止了可卡因摄入，而20%的小鼠尽管会经历不愉快，仍然继续这种摄入。论文共同作者、日内瓦大学的科学合作者Vincent Pascoli强调说，“这种强迫性行为正是对成瘾的定义，它影响了20%的人，在小鼠和人类中都是如此。”

二甲-4-羟色胺和血清素的化学结构式，图片来自Wikipedia Commons。

该实验用可卡因不再与血清素转运体相关联的小鼠重复进行，因此在服用可卡因时只有多巴胺增加。60%的小鼠随后出现了成瘾性。在其他使用不影响血清素的奖励系统刺激方案的小鼠中也发现了同样的情况。Lüscher说，“如果给这些小鼠注射血清素，成瘾率就会下降到20%。因此，血清素是可卡因天然的制动因子，在五次中有四次是有效的。”

微妙的突触平衡

当摄入可卡因时，两种力量在大脑中起作用：一方面是多巴胺，它的突然增加导致强迫性，另一方面是血清素，它对强迫性起制动作用。因此，当这两种神经调节因子之间产生不平衡，多巴胺超过了血清素时，就会出现成瘾。

Lüscher解释道，“实际上，多巴胺通过加强大脑皮层中的突触和背侧纹状体中的突触之间的联系，引发了一种突触可塑性现象。这种对奖励系统的强烈刺激随后引发了强迫性行为。血清素具有相反的作用，它抑制多巴胺引起的强化作用，使大脑中的奖励系统处于控制之下。”

其他药物呢？

除了多巴胺的增加外，每种物质都有其自身的特性和对大脑的影响。如果可卡因的成瘾作用天然地会被血清素减少，那么其他药物呢？这些作者如今将研究比可卡因更容易让人上瘾的鸦片制剂和上瘾程度要低得多的氯胺酮。其目的是详细了解大脑对这些毒品的反应，以及为什么有些人比其他人更容易受到它们的有害影响。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yue Li et al. Synaptic mechanism underlying serotonin modulation of transition to cocaine addiction. Science, 2021, doi:10.1126/science.abi9086.