Nature：科学家揭示促进机体肺纤维化发生的特殊细胞来源

肺纤维化（pulmonary fibrosis）的一个特征就是肺成纤维细胞异常活化为能产生过量细胞外基质的病理性成纤维细胞，因此，识别促进病理性成纤维细胞产生的关键调节因子就有望帮助开发有效的策略来抵御疾病的进展。几十年来，科学家们一直在努力研究尝试阻断损伤肺纤维化患者肺部功能的细胞。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“RUNX2 promotes fibrosis via an alveolar-to-pathological fibroblast transition”的研究报告中，来自哥伦比亚大学欧文医学中心等机构的科学家们通过研究发现了一种聪明的解决策略，其能避免阻断细胞功能的困难，只需要简单地阻断细胞的产生。

文章中，研究人员揭示了破坏性细胞的起源（这一问题多年来一直困扰着该领域的研究人员）并识别出了一种关闭其产生的特殊手段。研究者Jianwen Que教授说道，并不知道这些病理性细胞的起源确实阻碍了阻断这种疾病的新型疗法的开发，所以科学家们一直努力致力于该项研究，本文研究结果或许需要多年才能转化，但我们希望其能帮助开发更有效的疗法。

肺部损伤（包括COVID-19）后就会引发肺纤维化，但大多数病例并没有任何明确的病因。一旦患者确诊，这种疾病就会快速损伤肺部，而且患者通常会在2-5年内死于呼吸衰竭，在过去10年里所批准的两种药物能减缓疾病的进展但并不会阻断疾病发生。而引起肺部损伤的细胞是从健康的肺部细胞发育而来，但其会被驱动在肺部中沉积过多的疤痕组织，而具有讽刺意味的是，这些细胞会尝试修复肺部损伤，但其或许走得太远了，其所产生的疤痕组织会越来越多地将肺部中的气囊包裹在坚硬的基质中，这时肺部就真的变得难以呼吸了。

表达Lepr的肺间充质细胞在肺纤维化过程中会产生病理性成纤维细胞

许多类型的健康肺部细胞都会被认为是肺纤维化中病理性细胞的来源，但科学家们一直缺乏明确的证据，仅可能通过细胞谱系追踪的方式来确定。于是研究者Que及其同事就利用先进的追踪方法进行研究，其能利用对单细胞进行RNA测序从而进行更精准地识别，这些技术此前并未进行过系统性地部署，因为并没有小鼠品系来研究所有可疑细胞来源的可能性贡献。如今研究人员在这项研究中创造了新的小鼠品系，结果发现，病理性细胞来自于肺部气囊中标记有瘦素受体（leptin receptors）的正常成纤维细胞。

识别出了病理性细胞的主要来源后，研究人员分析了一种名为Runx2的转录因子，其在正常成纤维细胞转化为病理性细胞过程中扮演着关键角色。阻断小鼠机体中Runx2基因的功能就会阻断正常成纤维细胞的转化并能将肺部中纤维化组织的水平减少大约50%的比例，此外研究人员还发现证据表明，Runx2在肺纤维化患者的病理性成纤维细胞中或许扮演着重要角色。

综上，本文研究结果表明，Runx2是预防或治疗肺纤维化的潜在治疗性靶点，其或能为研究人员提供一种新型平台来找到更多机会预防这种疾病的侵袭性进展。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Fang, Y., Chung, S.S.W., Xu, L. et al. RUNX2 promotes fibrosis via an alveolar-to-pathological fibroblast transition. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-024-08542-2