两篇Nature论文揭示急性白血病患者对menin抑制剂产生抵抗性的原因

在两项新的研究中，来自美国丹娜-法伯癌症研究所和其他研究中心的研究人员报告说，一种新的靶向药物不仅引发了一种常见白血病患者的缓解，而且还诱使癌细胞暴露出它们抵抗这种药物的机制之一。相关研究结果于2023年3月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题分别为“MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition”和“The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia”。

第一篇论文发现了白血病细胞避开这种药物并重新生长的分子对抗运动。第二篇论文介绍了一项临床试验的结果，其中大约40%的急性白血病亚型患者对药物revumenib的治疗有完全的反应---所有的癌症迹象消失。

这些作者说，这两篇论文指出了以revumenib为例的靶向治疗急性白血病的前景，以及通过阻断这种抵抗机制的药物扩大其益处的潜力。

作为第二篇论文的共同通讯作者，丹娜-法伯癌症研究所的Scott Armstrong博士说，“第一项新的研究涉及的两种急性白血病亚型约占儿童和成人急性骨髓性白血病（AML）所有病例的40%。它们是由MLL1基因的重排或NPM1基因的突变驱动的。这两种急性白血病基因亚型都依赖于一种叫做menin的蛋白来维持它们的生长。”

第一项新的研究报告了一项靶向menin的药物revumenib的I/II期临床试验，该药物在68名对其他疗法没有反应的急性白血病患者中使用。这项称为AUGMENT-101研究的临床试验发现，在60名可以被评估的患者中，53%的患者对该药物有反应，30%的患者有完全反应。

Armstrong说，“对于以前接受过几次治疗的急性白血病患者来说，这是一个非常令人鼓舞的结果。然而，在第二个治疗周期后，一些患者确实对revumenib产生了抵抗性。”

在他们的第二项新的研究中，Armstrong和他的同事们寻求这种抵抗性的来源。

蛋白menin是细胞“表观遗传”机制的一个关键部分，用于开启和关闭基因活动。它与染色质结合，并招募大型蛋白复合物加入。这些蛋白复合物收紧或放松DNA螺旋，改变该部位基因的活性水平。这些蛋白复合物中的一种关键蛋白是MLL1。

Armstrong说，“revumenib含有一种可以抑制menin和MLL1相互作用的小分子。AUGMENT临床试验显示，它可以在很高比例的患者中产生缓解。”

当Armstrong和他的同事们分析一些对Revumenib产生抵抗性的患者的骨髓样本时，他们发现许多人发生了MEN1基因突变。这种突变导致蛋白menin的畸形版本，它不能很好地与revumenib结合，但却能像以前一样牢固地附着在MLL1上。随着menin和MLL1重新开始相互作用，白血病细胞的生长重新开始。

Armstrong说，这一发现提供了“患者身上的正式证据，表明menin本身是AML这两种亚型的有效治疗靶标”。

从某种意义上说，revumenib对白血病细胞起到了一种吐真剂的作用：通过将这些细胞置于压力之下，该药物促使它们透露出它们的生存策略之一。Armstrong说，“为了生存，这些细胞经历了如此多的麻烦来让MEN1基因发生突变，这一事实有力地表明，我们发现了这些细胞真正依赖的靶标。”

KMT2Ar PDX中menin抑制剂抵抗性的产生。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05755-9。

他继续说，revumenib能够给白血病细胞带来压力，使其发生突变以保持生命力，这证明了该药物的有效性。“这是第一次有一种靶向染色质结合蛋白复合物的药物被证实能给人类患者的癌症带来这种程度的压力。”

Armstrong说，通过跟踪急性白血病患者的MEN1和其他基因的突变产生，医生可能能够确定复发风险高的患者。这样的患者可能会从进一步的治疗中受益。发现MEN1突变是一种抵抗机制表明，特异性地靶向MENIN或其他染色质相关蛋白的新药物可能预防或延迟revumenib抵抗性，或者用于治疗已经对该药物产生抵抗性的患者。

论文共同作者、丹娜-法伯癌症研究所的Richard Stone博士说，“我们如今准备扩大这些结果的影响，进行临床试验，将revumenib与标准化疗以及新型药物相结合，这也是基于Armstrong博士所做的大量临床前研究工作。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Florian Perner et al. MEN1 mutations mediate clinical resistance to Menin inhibition. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05755-9.

Ghayas C. Issa et al. The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05812-3.