两篇Science论文揭示在动物胚胎发育过程中纤毛在身体建立左右是否对称方面起着重要作用

虽然人体在外部是左右轴对称的，但在包括心脏、肺部、肝脏、胃部和大脑在内的大多数内部器官的形状和位置上存在明显的左右不对称。

已知在早期胚胎发育过程中，左右不对称性是由一小群称为左右组织者（left-right organizer）的细胞建立的。在左右组织者中，运动的纤毛（位于细胞表面上的毛发状结构）快速跳动，形成细胞外液的左向流动，这是左右差异的第一个外在表现。

这种早期流动已被证明是区分左右的关键；然而，这种流动如何被感知并转化为左右不对称性，一直是未知的。

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、麻省总医院、南加州大学和耶鲁大学的研究人员揭示了左右组织者中的纤毛起到了流动的创造者的作用，它们也作为流动施加的生物机械力的传感器来塑造发育中的胚胎的左-右身体构造（left-right body plan）。相关研究结果发表在2023年1月6日的Science期刊上，论文标题为“Cilia function as calcium-mediated mechanosensors that instruct left-right asymmetry”。

论文通讯作者、麻省总医院心血管研究中心研究员和哈佛医学院医学助理教授Shiaulou Yuan博士说，“许多小组近25年的工作[已经]表明，纤毛和左右组织者中的流动对于建立身体的左右不对称性是绝对必要的。但是我们还没有合适的工具或技术来明确研究这一切是如何进行的。”

为了克服这一挑战，这些作者利用斑马鱼作为左右发育的模型，并采用了一个由定制的显微镜和机器学习分析组成的新型光学工具箱。

他们的方法是独特的，因为他们开发和部署了光学镊子（optical tweezer）---一种生物物理工具，利用光来保持和移动类似于牵引光束的微观物体---首次实现了在完整的活体动物身上精确传递机械力量。

利用这些工具，他们发现纤毛是细胞表面的机械感应器，对发育中的身体和器官（比如心脏）的左右不对称性很重要。通过使用光学镊子对斑马鱼左右组织者中的纤毛施加机械力，他们发现左右组织者种的一部分纤毛能感知流动力并将流动力转化为控制斑马鱼左右发育的钙信号。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abq7317。

左右不对称性的缺陷与许多人类疾病有关，包括异位综合征、原发性纤毛运动障碍和先天性心脏病。

Yuan说，“从这项研究中获得的知识不仅推进了我们对支配人体发育的基本细胞过程的理解，它们还可能为开发这些疾病的新型诊断方法开辟新途径。此外，这项研究可能为开发针对纤毛信号传导和机械感应的靶向疗法以改善治疗结果铺平道路。”

Yuan和他的同事们继续研究支配纤毛机械力感应的分子机制。他们还继续开发新的策略来可视化观察和操纵纤毛信号传导，长期目标是开发新的工具来治疗纤毛相关疾病。

论文共同作者、南加州大学生物与生物工程系教授Scott E. Fraser说，“这些研究结果以及使之成为可能的工具，为胚胎的发育模式提供了一个新的窗口，同时也打开了潘多拉的盒子。它提醒我们，关于纤毛信号传导和机械生物学如何影响发育和疾病，我们还有很多东西需要了解。”

此外，位于小鼠胚胎腹侧节点的不能运动的纤毛（immotile cilia，下称不运动纤毛）是感知破坏身体左右对称的向左液体流动所必需的。然而，长期以来，这种流动感应机制仍然难以捉摸。在另一项新的研究中，日本研究人员揭示了位于小鼠胚胎腹侧节点的不运动纤毛沿着背腹侧轴发生不对称的变形以应对这种流动。通过光学镊子对不运动纤毛施加机械刺激，诱发了靶细胞中的钙离子瞬态变化和Dand5信使RNA（mRNA）的降解。Pkd2通道蛋白优先定位于不运动纤毛的背侧，而钙离子瞬态变化主要是由指向腹侧的机械刺激引起的。这些研究结果揭示了位于胚胎腹侧节点的不运动纤毛感知液体流动方向的生物物理机制。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Lydia Djenoune et al. Cilia function as calcium-mediated mechanosensors that instruct left-right asymmetry. Science, 2023, doi:10.1126/science.abq7317.

Takanobu A. Katoh et al. Immotile cilia mechanically sense the direction of fluid flow for left-right determination. Science, 2023, doi:10.1126/science.abq8148.