引领：ASCO 2022肝癌治疗进展可圈可点，信迪利单抗再创高峰，联合治疗或将成为肝癌治疗“主力军”

肝癌是世界上发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，恶性程度极高。手术是肝癌的主要治疗手段，但多数早期肝癌患者无症状，就诊时已处于晚期。长期以来，传统的治疗方法效果欠佳，术后复发率高，临床预后较差。随着分子诊断的发展和靶免治疗药物的出现，为肝癌患者带来新的希望。为促进肝癌领域学术交流，传递肝癌诊疗的最新理念与趋势，改善我国肝癌患者生存现状，有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院毕新宇教授和浙江大学医学院附属邵逸夫医院梁霄教授解读ASCO年会中肝癌创新疗法，分享肝癌免疫治疗新进展，助力我国肝癌诊疗事业的发展。

众多进展百花齐放，联合治疗提供新的治疗策略

毕新宇教授：手术切除是肝癌患者治疗的最佳手段，但是术后仍有高的转移风险。在今年的ASCO年会中，发表了一项

肝动脉灌注化疗（HAIC）用于合并微血管侵犯（MVI）的肝癌患者术后辅助治疗的随机对照研究（摘要：4013）。在意向治疗（ITT） 人群中，中位无病生存期（DFS）治疗组vs对照组为27.0 vs 11.3个月，复发率治疗组vs对照组为40.1% vs 55.7%，观察到的大多数不良反应（AE）为0-1级。该研究提示，基于FOLFOX方案的HAIC术后辅助治疗，显着提高了MVI肝癌患者的生存获益，且安全性良好，为临床实践提供更多证据¹。

另外一项由香港团队发表的经动脉化疗栓塞 (TACE) 和立体定向放射治疗 (SBRT) 后联合PD-L1治疗局部晚期肝癌患者的安全性和有效性的研究（摘要号：4091）。研究结果显示：虽然只有9%的患者获得了手术切除的机会，但是客观缓解率（ORR）达到了惊人的62.5%，尤其让我们惊讶的是完全缓解率高达43.8%²。毕教授表示如此高的完全缓解率是来源于TACE联合SBRT局部治疗的叠加，再联合系统治疗的模式有效减少远处转移。同时，也期待后续的III期大样本临床研究，为局部进展期肝癌患者增加更加有力的武器。

毕新宇教授：近年来，肝癌的系统治疗有了长足的进步，从索拉非尼的一枝独秀，到现在靶免的百花齐放，但是新的一线治疗方案对标的多数都是索拉非尼，缺少头对头的研究。今年ASCO年会中发表了一项免疫治疗晚期不可切除肝癌的疗效比较的meta分析³（摘要号：4098）。 毕教授讲到，未来的治疗方向一定是联合治疗模式，无论是免疫联合TKI、或者双免联合，从整体的疗效来看，联合治疗优于单药的疗效。

那么，肝癌治疗从索拉非尼时代过渡到免疫治疗时代，临床治疗有了更多选择，那么如何选择高效低毒的治疗方案？作为一名外科医生，在以多学科综合治疗为主的全程管理的治疗模式下，外科占据什么样的地位？外科什么时候介入才能给患者带来更好的获益？都是值得我们思考的问题。

勇于探索，TACE+信迪利单抗+贝伐珠单抗实现“高效低毒”

毕新宇教授：虽然手术切除是肝癌患者获得长期生存的一个最佳治疗手段，但是非常遗憾的是，我们国家的大部分肝癌患者在初诊时已处于中晚期，只有20%的患者有机会接受手术治疗。介入治疗是非手术治疗中最主要的治疗方式，但是治疗后除毒副作用外，还会诱发新生血管的生成，从而导致治疗失败。随着靶免治疗药物的出现，靶免的联合或者靶免联合以TACE为代表的局部治疗，取得了1+1＞2的优效结果。今年ASCO发表了一项信迪利单抗联合贝伐珠单抗维持治疗TACE经治的不可切除肝癌患者Ⅰb期研究（摘要号：e16165），该研究的主要研究终点是AE的发生率，次要的研究终点是ORR、疾病控制率（DCR）以及总生存期（OS）。结果显示整体人群的中位PFS达7.2个月，基于mRECIST评估的ORR达80%，DCR达91.4%⁴。同样，我们也看到所有的AE均为中度（＜2级）且可管理，安全性良好，后续期待TACE联合靶向免疫治疗为肝癌患者带来更好的获益。

免疫联合靶向：信迪利单抗+索拉非尼为患者提供更多药物选择

毕新宇教授：本届ASCO年会中报道的信迪利单抗联合索拉非尼一线治疗晚期肝癌的Ⅱ期研究结果（摘要号e16182），从安全性来说，仅1例患者发生3级免疫相关不良反应（TRAE），ORR为17%，DCR为33%，初步的结果显示，信迪利单抗联合索拉非尼的组合是超越了索拉非尼的单药，而且安全性可控⁵。从患者生活质量的角度考虑，给患者带来更多的获益。我们也期待更多的数据的披露，给我们临床用药更多的的信心。

免疫联合治疗机遇与挑战并存，biomarker方兴未艾

免疫时代为肝癌的治疗带了新的广阔天地，包括现在的免疫联合VEGF靶向药物或联合TKI类药物或联合局部治疗或者靶免联合。同时，还有许多领域有待我们去探索，今年ASCO也发表了PD-1联合DC细胞的治疗、TACE联合DC细胞的治疗、PD-1、PD-L1联合其他的一些细胞因子的治疗。除了机遇外，我们也面临着很多挑战，比如，如何选择高效低毒的治疗方案，未来可否通过生物标志物（biomarker）来选择治疗方案。我也想呼吁我们国内肝癌治疗领域的同道，肝癌免疫治疗是一个新的时代带给我们更多的机遇，我们应该联合起来在这里深耕，发出我们中国的最强音。

新颖设计，疗效显著，“TACE和/或HAIC联合靶免”将成为未来肝癌治疗的发展趋势

梁霄教授：今年ASCO大会上报道了一项信迪利单抗联合贝伐珠单抗维持治疗TACE经治的不可切除肝癌患者的Ⅰb期研究⁴（摘要号：e16165）。基于ORIENT-32研究，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物已获批用于晚期肝癌的一线治疗。其实，在真实世界中，TACE治疗联合靶免治疗的疗法也是非常常见的，但是，在临床中我们也会担心反复的TACE可能会加重肝功能的损伤，再加上靶免治疗，安全性能否有保障？该研究显示出初步的临床获益和可接受的安全性，最终的生存结果值得期待。

梁霄教授：TACE治疗在肝癌治疗中占据重要的地位，但是我国肝癌患者多为中晚期，肿瘤负荷较大，患者预后差。TACE治疗仍亟待深入探索，进一步提高患者的生存获益。近年来HAIC在局部晚期的疗效也得到广泛认可，但是两者之间病人的选择应该是有差异的，针对这个问题，每个中心都有一定的经验。从目前的数据来看，肝癌患者进行转化治疗选择HAIC联合靶免的多于TACE联合靶免，但是没有太多的数据支持。但是，我们预想无论是TACE还是HAIC，联合靶免治疗是未来肝癌治疗的发展趋势。

另外，TACE-HAIC联合靶免治疗或许能获得更好的治疗效果。因为反复TACE治疗加重肝功能的损伤，所以，先通过TACE取得较好的疗效后，再联合HAIC以及靶免治疗为肝癌的转化治疗实现新的突破。

系统治疗不断前移，免疫联合治疗方案突破肝癌一线治疗瓶颈

梁霄教授：本届ASCO年会中报道了一项肝动脉灌注化疗（HAIC）用于合并微血管癌栓的肝癌患者术后辅助治疗的随机对照研究¹（摘要号4013）。MVI是肝癌患者术后复发的高危因素，如何通过辅助治疗来降低术后的复发率，改善高危复发患者的预后。在临床中，我们大多选择术后HAIC治疗，这种治疗方式可能是通过改善肿瘤微环境。

梁霄教授：本届ASCO年会中报道的SBRT联合信迪利单抗治疗肝癌寡转移患者的临床研究（摘要：4071）为临床带来了很多启示。SBRT是寡转移性癌症疾病的新兴治疗选择，研究表明放射疗法和免疫疗法之间具有协同作用，免疫疗法可能会增强放疗的局部效果并减少转移性复发。该研究入组了25例患者，共32个病灶接受SBRT联合信迪利单抗治疗。结果显示，中位PFS和OS未达到，1年PFS率达70%，ORR 高达 96%，其中18例完全缓解（CR）和6例部分缓解（PR），14名患者发生了TRAE，不良反应多为1-2级，最常见的TRAE是皮疹、血小板计数减少、肌炎⁶。SBRT联合信迪利单抗的方案是可以耐受的，期待最终的疗效和安全性的数据，为临床实践提供更多选择。

梁霄教授：今年ASCO大会上公布了一项信迪利单抗联合索拉非尼一线治疗晚期肝癌的Ⅱ期研究⁵（摘要号e16182），入组了12例不可切除或不适用于TACE治疗的晚期肝癌患者。结果显示ORR为17%，DCR为33%，OS未达到，安全性可控。自2008年索拉非尼上市后一直处于独霸天下的状态，现在PD-1联合靶向治疗在临床中应用广泛，我们也期待更多疗效、安全性数据的披露。

那么，肝癌的系统治疗如何选择优势人群，如何选择治疗方案，众多药物的排兵布阵和用药时机都是以后的探索方向。作为一个外科医生，我们更希望将不可切除的肿瘤转化为可切除，进行新辅助治疗或者术后进行辅助治疗，都是希望降低患者的复发率，延长患者的无病生存期。

多学科、多手段联合，MDT为治疗肝癌“聚力”

梁霄教授：目前肝癌的治疗已经达成共识，肝癌治疗不能依靠单学科，而是应该以多学科综合诊疗（MDT）的模式，通过合理整合多学科对同一疾病的不同认知，取长补短，弥补了各个专科独自处理疾病时存在的不足，进行全程有序的管理模式，才能获得更好的疗效。肝癌常用的临床治疗方法包括外科手术( 包括肝脏切除和肝脏移植) 、介入、放疗、靶向、免疫、消融、中医药治疗等。 因此， 需要通过MDT模式在多个学科、多种治疗方法中选择最适合患者的个体化治疗方案，创新运用MDT治疗模式，为肝癌患者提供诊断、治疗、随诊过程的“一站式”服务。

结语

大浪淘沙，方现精华，TACE联合信迪利单抗和贝伐珠单抗满足“高效低毒”的临床需求，

系统治疗不断前移，新辅助和辅助治疗降低患者的复发率，延长患者的无病生存期。联合治疗将改变晚期肝癌的治疗格局，造福广大肝癌患者。

参考文献：

1. 1.Shaohua Li, Jie Mei, Yuan Cheng, Qiang Li, et al. Postoperative adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) with FOLFOX to improve outcomes of patients with hepatocellular carcinoma with microvascular invasion: A prospective multicenter, phase 3, randomized, controlled clinical trial.2022ASCO. Abstract 4013.
2. 2.Chi Leung Chiang,Wan Hang Keith Chiu,et al.Sequential trans-arterial chemoembolization and stereotactic body radiotherapy followed by immunotherapy (START-FIT) for locally advanced hepatocellular carcinoma: A single-arm, phase II trial.2022ASCO. Abstract 4091.
3. 3.Claudia A.M. Fulgenzi, Antonio D'Alessio,et al.Comparative efficacy of novel combination immunotherapy strategies for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A network metanalysis of landmark phase III trials.2022ASCO. Abstract 4098.
4. 4.Mingyue Cai, Wei Liang, Wensou Huang,et al.Sintilimab plus bevacizumab as maintenance therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization: A phase Ib study.2022ASCO. Abstract e16165.
5. 5.Jiabei Wang, Lianxin Liu.Sintilimab combined sorafenib as first-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma: A single-arm, single-center, open-label, phase II study.2022ASCO. Abstract e16182.
6. 6.Yixing Chen, Ping Yang, Shisuo Du,et al.A phase II study of stereotactic body radiotherapy (SBRT) combined with sintilimab in patients with recurrent or oligometastatic hepatocellular carcinoma (HCC).2022ASCO. Abstract 4071.