Nat Immunol：科学家成功绘制出新型细胞图谱，有望揭示治疗治疗人类炎性肠病的新途径

免疫介导的炎性疾病（IMIDs）的精准医学研究需要对疗法反应进行细胞水平的理解。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“A longitudinal single-cell atlas of anti-tumour necrosis factor treatment in inflammatory bowel disease”的研究报告中，来自牛津大学等机构的科学家们通过研究在全球首次绘制出了自身免疫性疾病中最常用的先进疗法治疗后机体细胞的动力学图谱，相关研究发现或能解释为何一些患者能因疗法而获益，另一些患者则不行，从而有望帮助开发潜在的自身免疫性疾病新型疗法。

诸如炎性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）等自身免疫性疾病在全球影响着5%的人群健康，炎性肠病患者群体所面临的一个主要问题就是，当前的药物并不能对每一位患者发挥作用，由于研究人员并不知道为何这些药物无法发挥作用，这或许明显阻碍了新型疗法的开发。这项研究中，研究人员在患者使用先进的炎性肠病疗法（抗肿瘤坏死因子，anti-TNF）前和疗法后对其进行追踪研究，抗肿瘤坏死因子疗法在自身免疫性疾病治疗中的有益效应是20世纪90年代由肯尼迪风湿病研究所的研究人员发现的，这一研究发现彻底改变了患者的治疗和护理，然而这一疗法仅能对十分之四的患者发挥作用。

这项研究中，研究人员说辞利用称之为单细胞RNA测序的技术来分析接受抗肿瘤坏死因子疗法前后患者机体的肠道样本，该技术能每次对一个细胞进行分析，其能创建迄今为止最大的人类炎性肠病细胞图谱，研究人员发现了一些患者（另一些患者则无法获益）能因抗肿瘤坏死因子疗法而获益的细胞基础。文章中，研究人员从38名患者的216份肠道活组织样本中共产生了大约100万个单细胞转录组（全长的信使RNA分子），其中一些患者处于疾病缓解期，而其他患者则不是；转录组学数据就能解释疾病特异性的细胞差异，并绘制出了克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的潜在疗法反应。研究者Tom Thomas博士说道，截止到目前为止，单细胞RNA测序技术一般能在单一时间点用来研究人类炎性肠病，而炎性肠病是一种动态的慢性疾病，研究人员将这项技术嵌入到了患者的“旅途”中，从而调查关键的转化问题并直接对患者进行研究。

TAURUS研究的全面概述

结果发现，上皮细胞和髓系细胞是决定治疗成功的关键，上皮细胞往往排列在肠道表面，比如称之为杯状细胞的特定上皮细胞，从而就会产生凝胶样粘蛋白并保护机体免受肠道细菌的侵袭；此外，他们还发现，因抗肿瘤坏死因子疗法获益的患者往往拥有更多杯状细胞且能表现出高水平的粘蛋白表达。Calliope Dendrou教授说道，关于炎性肠病患者接受抗肿瘤坏死因子疗法的治疗结局的讨论历来以无反应为中心，目前我们正在改变这种模式，证明疗法效益是由驱动疾病缓解和炎症的因素之间的平衡所决定的。

称之为单核细胞的一组髓系细胞在不同疗法结局的患者中是不同的，在没有因抗肿瘤坏死因子疗法获益的患者中，这些单核细胞往往含有更高水平的吸引和激活免疫细胞的因子，但在因抗肿瘤坏死因子疗法获益的患者中，这些细胞中含有高水平的免疫调节子，其或许会在炎性过程中扮演制动器的角色。研究者认为，理解对疗法失败的细胞基础或能帮助药物开发者设计新一代的治疗性制剂，并能在未来帮助临床医生更好地定位现有的疗法。这项首个“纵向”治疗性图谱或能为科学家们提供一定的基础资源来帮助比较多种多种疗法和多种其它自身免疫性疾病。

研究者认为，寻找抗肿瘤坏死因子疗法治疗结局的细胞基础是这一研究领域的一项重要概念进展，文章中，研究人员首次描述了抗肿瘤坏死因子疗法的临床应用。这项以患者为中心的研究识别出了肠道和关节组织中基因表达的细胞特异性特征，并解释了免疫炎性通路被调节的分子机制，这种方法阐明了药物的作用机制，并为未来科学家们在多种炎性疾病研究中寻找新型药物奠定了一定的基础。

综上，这项研究中研究人员绘制的治疗性图谱或代表了最常见的生物疗法—抗肿瘤坏死因子疗法在多种人类炎性疾病中扰动的最大细胞普查。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Thomas, T., Friedrich, M., Rich-Griffin, C. et al. A longitudinal single-cell atlas of anti-tumour necrosis factor treatment in inflammatory bowel disease. Nat Immunol 25, 2152–2165 (2024). doi：10.1038/s41590-024-01994-8