AD：肠炎阻碍大脑“排毒”！研究发现，肠道炎症通过扰乱昼夜节律，损害大脑类淋巴系统排污能力，为神经退行性疾病的发生埋下伏笔

众所周知，肠道炎症与中枢神经系统功能障碍之间存在联系，比如患有慢性炎症性肠病（IBD）的患者，其患阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的风险要显著高于普通人群。

至于这背后的原因，有学者认为，IBD可能会引起外周炎症反应，导致促炎因子释放入血，这些炎症因子穿过血脑屏障，最终诱发神经炎症；还有学者认为，炎症状态下，肠－脑轴启动，从而导致中枢神经系统功能障碍。此外，鉴于近年来脑类淋巴系统的研究越来越受到重视，因此，还有学者猜想，IBD可能通过某种途径，损害了脑类淋巴系统的排毒引流功能，导致有毒蛋白积累，最终引发神经退行性病变。

为了证实这一猜想，近期，意大利帕维亚大学Cristina Lanni团队发表了一项重要研究成果。他们利用雄性IBD小鼠模型证实，IBD会导致肠道昼夜节律紊乱，且这种昼夜节律紊乱还延伸到了大脑的下丘脑、海马区域，而昼夜节律紊乱进一步损害了大脑类淋巴系统引流功能，促进有害蛋白沉积和突触损伤，从而为神经退行性疾病的发生埋下伏笔。

研究发表在Alzheimer's & Dementia杂志上[1]。

为了更好地观察IBD与神经退行性疾病之间的联系是否与大脑类淋巴系统引流功能障碍有关，研究人员利用葡聚糖硫酸钠（DSS）构建了雄性急性IBD小鼠模型。这些小鼠除了具有典型的IBD生理症状以外，还具备IBD患者的常见共病，比如出现对疼痛敏感，且具有明显的焦虑样行为（如在旷场实验中心区域停留时间减少、进入次数减少），但未观察到认知障碍。

接下来，根据既往研究结果，即昼夜节律紊乱会导致大脑类淋巴系统引流功能受损，研究人员在不同时间点（ZT0–20）检测了IBD小鼠结肠组织和大脑（下丘脑、海马、皮层）多个核心时钟基因（Clock, Bmal1, Per1/2, Cry1/2, Nr1d1）的mRNA表达水平。

结果发现，IBD不仅降低了肠道组织内的昼夜节律基因表达水平，扰乱了肠道的昼夜节律，还将这种节律异常也延伸到了大脑关键区域（时钟基因表达也出现下调）。

进一步，利用磁共振成像，研究人员发现，与正常小鼠相比，IBD小鼠大脑中注射的显影剂从脑脊液中清除的速度明显更慢，提示IBD小鼠大脑类淋巴系统引流功能受损。

随后，通过对IBD小鼠的脑脊液进行分析后，研究人员发现，IBD小鼠脑脊液中除了富含与炎症、免疫反应和脂质代谢相关的蛋白外，还出现了磷酸化tau蛋白和淀粉样蛋白寡聚体的异常沉积，而这两种物质正是AD的标志性病理特征。

最后通过星形胶质细胞标志物分析，以及神经递质释放等一系列实验，研究人员观察到，IBD不仅会导致突触结构受损，影响谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质的释放，还会使大脑中多种重要代谢物浓度（如总胆碱、牛磺酸等）发生改变。

总之，该研究通过构建IBD小鼠模型，揭示了一条全新的从肠道到中枢神经系统疾病的病理传导通路，即IBD能通过扰乱昼夜节律，从而影响大脑类淋巴系统的引流功能。这一结果不仅深化了我们对IBD相关神经退行性疾病的理解，也为未来AD等疾病的防控提供了新思路。

此外，本文作者也表示，未来还应继续探索关于恢复肠道稳态后，大脑类淋巴系统引流功能能否逆转，以及是否存在特定窗口期用于干预等问题。