研究动物机体中多种基因或是理解人类如何更加长寿的关键

2020年7月22日 讯 /生物谷BIOON/ --目前很多关于长寿和机体衰老的研究都集中在对极其长寿的物种的研究（比如蝙蝠、裸鼹鼠和北极露脊鲸等），旨在寻找导致长寿的基因变化。然而诸如此类研究已经产生了高度特异性的基因变化，而这些基因变化是不能推广到包括人类在内的其它物种中去的，笔者支持这样一种假设，即寿命是一种非常复杂且高度依赖于环境的特征，这就要求生物学家们改变以往对衰老研究的观点。

衰老是一种生物体存活时间越长其死亡可能性越高的一种过程，在哺乳动物中，衰老的特征是多种分子的改变，包括DNA破裂、干细胞缺乏和蛋白质功能失调等；目前解释为何会发生衰老的众多理论归为两类，其一是磨损理论（Wear-and-tear），该理论认为基本过程只是会随着时间的推移而被消耗，第二种理论则是程序性细胞死亡，该理论认为，特定的基因或过程能被设计用来推动机体的衰老。

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传统的定义和衰老理论都是以人类为中心的，当我们从跨物种的角度来研究衰老时就会发现，人类的衰老似乎是独一无二的，事实上，在动物机体似乎并没有典型的衰老方式。人类的死亡率一直较低，直到其达到大约80岁左右的高龄时死亡率才会急剧上升，大多数哺乳动物的死亡率会随着年龄的增长而相对降低，而在整个生命周期中其死亡率则相对比较稳定，在诸如苔原田鼠和黄腹土拨鼠等哺乳动物中，其死亡率几乎不会随着年龄的增长而增加，换句话说，老年个体与年轻个体的死亡率是一样的，这或许是因为衰老并不会影响机体的寿命。

对长寿物种的研究就产生大量所谓的长寿基因，其中一种名为IGF1（胰岛素样生长因素1）的基因就是一种能促进细胞生长的受体基因，IGF1最初与蝙蝠的长寿有关，其也能增加线虫和小鼠的机体寿命，然而，IGF1对人类或许会产生一种相反的效应，因为过量的IGF1会增加年龄相关疾病的风险，比如糖尿病和癌症。另外一种潜在的长寿基因就是ERCC1基因了，其能产生一种帮助DNA修复的特殊蛋白，露脊鲸是一种已经存活了211年最长寿的哺乳动物，其所携带的ERCC1基因存在一个突变，这或许是使其特别长寿的原因，其它长寿的动物机体中并不存在ERCC1基因的突变，大象拥有19个TP53基因拷贝，该基因是一种必要的癌症预防性基因，但在小鼠机体中加入一个额外的TP53基因或许就会加速小鼠衰老，因为小鼠机体的干细胞的再生速度较慢。

即使在单一物种中，长寿基因也可能并不一致，寻找长寿人群机体中常见而在寿命较短的人群中并不存在的基因突变的相关研究或许并不能发现一种主要的长寿基因，研究所发现的基因在很大程度上并不一致，其同时也在很大程度上依赖于人类样本亚群和研究人员对异常长寿的精确定义。

最近研究人员表示，从事衰老研究的科学家们并不应该寻找个体机体的长寿基因，而是应该寻找更多具有相似功能能够控制机体寿命的基因，此外，有效的搜索或许并不应该只关注单个物种，而是关注多个物种，从而避免物种特异性元素的出现。笔者的研究团队对61种哺乳动物进行了相关研究来检测与极端寿命进化同步的仅，从而就能帮助发现在所有哺乳动物中普遍存在的与寿命相关的基因突变，从基因层面上来讲，研究者发现很少有长寿基因，而基于此前研究结果这一点是有意义的，在所有哺乳动物中或许并没有一种单一的基因能够调节机体的寿命。

当研究者放眼全局考虑能发挥类似功能的几组基因时，他们发现了长寿与控制癌症相关的通路之间的密切关联，这些基因中就有能够调节细胞周期和程序性细胞死亡的基因，同时还有能调节免疫功能和DNA修复的基因，所有这些功能此前在多项研究中都涉及到了对寿命的调节。笔者的研究工作强调了以一种新视角来分析衰老和长寿的重要性。

物种特异性和人类基因组关联性研究存在一定的局限性，其能通过更为广泛的分析来充实相关研究，包括加入研究的基因组元素和考虑到的物种，与其在单一物种中寻找驱动机体寿命增加的单个基因，不如将搜索范围扩大到多个物种的多个基因，这或许就会给研究人员带来新的研究视野。其中一种利用基因间功能性关系信息的改良基因组研究方法发现，人类IGF1通路与长寿之间的关联分布在9个基因上，这或许就是将对长寿遗传学的研究扩展到单个基因之外的一个关键案例。

类似地，探究长寿物种之间遗传相似性和差异的比较性研究也反复阐明了检测长寿相关基因改变的力量，这些基因改变会在许多基因长传播，并能在不同物种之间共享；目前虽然并没有一种众所周知的基因“青春之泉”，即能够让我们活的更久的单一基因突变，但未来科学家们将会通过不断地研究来改进对长寿研究的策略，从而就能让人类在未来的某一天拥有更加长寿、更加健康的生活。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

【1】Diversity of ageing across the tree of life

【2】The GH/IGF-1 axis in ageing and longevity

【3】TP53 copy number expansion is associated with the evolution of increased body size and an enhanced DNA damage response in elephants

【4】p53-dosage-on-hematopoietic">The impact of altered p53 dosage on hematopoietic stem cell dynamics during aging

【5】Pan-mammalian analysis of molecular constraints underlying extended lifespan

【6】The Hallmarks of Aging

【7】Gene set analysis of GWAS data for human longevity highlights the relevance of the insulin/IGF-1 signaling and telomere maintenance pathways

【8】Molecular signatures of longevity： Insights from cross-species comparative studies

【9】Studying many genes in many animals is key to understanding how humans can live longer