神经与免疫的“密谋”，解锁无痛未来？Nat Immunol：神秘分子血小板反应蛋白1（TSP-1）浮出水面，为非阿片类止痛药的研发开启了全新路径

近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Nociceptor-immune interactomes reveal insult-specific immune signatures of pain”的研究报告中，来自波士顿儿童医院等机构的科学家们通过研究对机体炎性疼痛进行了迄今为止最细致的研究，结果发现，当机体应对伤口、感染、晒伤、关节炎或其它诱发因素出现免疫反应后，机体对疼痛的敏感性就会增加。

在小鼠和计算机模型实验中，研究人员识别出了数千种分子相互作用（其中大多数此前并不知道），存在于疼痛启动神经元（或伤害感受器，nociceptors）和不同类型的免疫细胞之间，他们发现，不同类型的伤害竟然激发了独特的神经-免疫互动模式，彻底颠覆了疼痛作为单一现象的传统认知。

相关研究提供了一个平台来更好地理解疼痛病并寻找更好地疗法，确实，非甾体抗炎药（NSAIDs）如布洛芬在缓解轻至中度的炎性疼痛方面效果显著，它们通过抑制环氧化酶（COX）酶的活性，减少炎症介质前列腺素的合成，从而发挥镇痛和消炎作用。然而，这些药物的长期使用可能与一系列不良反应相关，包括但不限于胃肠道不适、溃疡、肾功能损害以及心血管风险增加等。此外，并非所有类型的疼痛都对NSAIDs有相同程度的响应，比如神经性疼痛往往对这类药物反应不佳。

Clifford Woolf博士指出，他们团队持续致力于探索和鉴定新型止痛疗法，力求找到既非阿片类、又更为安全且效用显著的药物选项。通过跨学科合作，他们在这项追求上取得了重要进展。

研究团队借助单细胞RNA测序技术，观测了小鼠在经历三种不同疼痛刺激时，其皮肤内伤害感受神经元与多种免疫细胞之间的精细通讯。实验揭示，不同疼痛触发因素能促发免疫细胞，尤其是巨噬细胞，在基因表达层面上发生广泛且各异的变化，部分变化即时显现，而其他变化则逐渐在数日内形成，这一发现为理解疼痛动态及开发新型治疗手段提供了深刻洞见。

机体神经免疫相互作用或能帮助解释炎性疼痛的发病机制 有望帮助开发新型个体化疗法

图片来源：Nature Immunology (2024). DOI:10.1038/s41590-024-01857-2

紧接着，研究人员利用INDRA平台所产生的神经免疫相互作用数据集进行研究，绘制出了疼痛发作前、发作期间和发作后每种损伤类型下的单独细胞“相互作用组”（interactomes），细胞信号的传递是双向的，免疫细胞会作用于伤害感受器，反之亦然；研究者Woolf说道，过去科学家们会重点关注神经系统在疼痛发生中所扮演的角色，以及免疫系统在疼痛发生中的重要作用，如今我们认为这是一种人为的分离，而事实上免疫系统和神经系统会协同作用。

本研究关键的发现就是炎性疼痛并不是一个单一的实体，研究人员所测试的三种炎性疼痛来源中的每一种都会在伤害感受器和免疫细胞之间产生不同的相互作用网络，这意味着所有三种都会存在驱动疼痛的不同机制。

研究者补充道，理解炎性疼痛的基础或许能为寻找新方法来缓解疼痛提供更坚实的基础。如今研究者识别了这种相互作用网络，这样他们就能寻找新方法来缓解机体的疼痛，除了驱动疼痛的机制外，研究者还发现，在所有三种疼痛模型中，免疫细胞都制造并分泌一种称之为血小板反应蛋白1(thrombospondin-1，TSP-1)的特殊因子，TSP1此前并未在疼痛和机体周围神经系统中进行过研究。

当前，科研人员正积极投入到鉴别那些触发疼痛的免疫分子工作中，他们推测，一旦这些分子被确认，就有可能实现疼痛信号的阻断。尽管如此，TSP1作为一个反复出现的分子引起了特别关注，它不仅持续在疼痛调控过程中发挥作用，而且通过与伤害感受器的相互作用展示出抑制疼痛信号的潜力。Woolf博士强调，TSP1似乎在疼痛感知中扮演着双重角色，它既是警戒系统的一部分，也可能在适当时候帮助恢复机体平衡并减轻疼痛。他补充说，虽然人们熟知内源性阿片肽的存在及其镇痛效果，但意外发现像TSP1这样的非典型疼痛调控物质，为疼痛研究开辟了新的视野。

基于此，科研团队意图深化对TSP1及其作用靶标CD47受体的研究，旨在探索其能否成为新一代疼痛治疗的基石。同时，他们计划利用这一新平台，继续搜寻更多与疼痛产生或缓解相关的因素，拓宽疼痛管理的策略。目前，该研究为创伤后疼痛处理和术后疼痛管理提供了新的视角，并预示着未来可能将这一研究成果拓展到更复杂的领域，比如探究类风湿性关节炎和骨关节炎中关节疼痛的深层机制。

总结而言，本研究不仅揭示了疼痛调控中的神经免疫相互作用网络，为理解不同疾病状态下疼痛调节机制奠定了坚实的基础，同时也为开发创新疼痛疗法，特别是针对目前难以治疗的慢性疼痛类型，提供了崭新的思路和方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jain, A., Gyori, B.M., Hakim, S. et al. Nociceptor-immune interactomes reveal insult-specific immune signatures of pain. Nat Immunol (2024). doi：10.1038/s41590-024-01857-2