Redox Biology: SAH是代谢综合征中代谢串扰恶化的主要代谢传感器

高同型半胱氨酸血症(HHcy)是心血管疾病(CVD)、神经退行性疾病、糖尿病、慢性肾病和非酒精性脂肪肝的重要独立危险因素。同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸(Met)代谢的中间代谢产物。研究者最近提出hcy -蛋氨酸循环是一个代谢传感器系统，负责甲基化调节人类慢性疾病的病理信号，特别是在动脉粥样硬化、糖尿病和自身免疫性疾病中。

代谢综合征(MetS)是一种严重的医学病症，定义为3种或3种以上代谢紊乱的结合，与发病率、心血管疾病和总体死亡原因的增加有。多项分析和前瞻性队列研究表明，MetS患者心血管发病率和总死亡率增加。这与心源性猝死的增加与风险成分的数量成比例相关。研究表明，糖尿病可预测所有死亡终点，当高血糖(HG)合并甘油三酯(TG)升高和高血压时，MetS患者的死亡风险可能更大。

近几十年来，HHcy已成为一个关键的代谢成分，可恶化其他代谢危险因素，包括高血糖和高脂血症(HL)，并与CVD和全因死亡率的风险增加有关。近年研究表明，HHcy被认为是脑梗死的危险因素，与脑梗死患者总胆固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖水平呈正相关。此外，HHcy已被认为是糖尿病风险分层的有前景的生物标志物，也是非胰岛素依赖型糖尿病患者死亡的预测因子。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103139

近日，来自美国费城坦普尔大学的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为“SAH is a major metabolic sensor mediating worsening metabolic crosstalk in metabolic syndrome”的文章，该研究揭示了SAH是代谢综合征中代谢串扰恶化的主要代谢传感器。

在本研究中，通过分析代谢谱，研究者观察到伴有高同型半胱氨酸血症(HHcy)、高血脂和高血糖等代谢紊乱的小鼠模型以及人类冠状动脉疾病的代谢串扰恶化。研究者发现HHcy的恶化对其他代谢紊乱最为敏感。为了确定导致代谢串扰恶化的代谢基因和代谢物，研究者检测了Hcy、葡萄糖相关和脂质代谢系统中324个代谢基因的mRNA水平。

采用LS-ESI-MS/MS检测C57BL/6J小鼠6个器官(心、肝、脑、肺、脾和肾)中Hcy代谢物(Hcy、SAH和SAM)。通过对hcy代谢物和代谢基因mRNA水平的线性回归分析，研究者发现sah应答基因负责大部分代谢变化和所有丝氨酸、牛磺酸和G3P介导的代谢串扰。sah应答基因使糖代谢恶化，导致糖酵解上部激活和下部抑制，表明葡萄糖/糖原和G3P积累，丝氨酸合成抑制和ATP消耗。由于PHGDH与SAH浓度负相关而导致的丝氨酸不足可能会抑制叶酸循环和转硫化途径，从而降低抗氧化能力，包括谷胱甘肽、牛磺酸、NADPH和NAD⁺。

代谢分析和数据库挖掘策略：从NCBI数据库的三个系统中共选择了324个代谢基因:Hcy(119)，葡萄糖相关(95)和脂质(66用于甘油三酯代谢，44用于胆固醇代谢)

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此外，研究者发现SAH激活的病理性TG环是脂肪酸(FA)摄取增加、FA β氧化和Ac- CoA产生以及溶酶体损伤的结果。从这些数据中得出结论，HHcy对伴随代谢紊乱的其他代谢变化最敏感，主要通过SAH应答基因介导代谢串扰恶化，器官特异性Hcy代谢决定器官特异性恶化代谢重编程，SAH、乙酰辅酶a、丝氨酸和牛磺酸是介导代谢串扰恶化、氧化还原障碍、代谢综合征中代谢重编程恶化的低甲基化和高乙酰化。

Hcy代谢物反应恶化的代谢重编程和串扰以及氧化应激/氧化还原障碍模型

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综上所述，HHcy对伴随代谢紊乱的其他代谢变化最敏感，主要通过SAH升高和SAH应答基因介导代谢串音恶化，器官特异性Hcy代谢决定器官特异性恶化的代谢重编程，SAH积累、SAH应答的Ac-CoA积累和丝氨酸缺乏是导致低甲基化的关键代谢变化，代谢综合征中代谢重编程恶化的超乙酰化和氧化还原紊乱。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Ramon Cueto et al. SAH is a major metabolic sensor mediating worsening metabolic crosstalk in metabolic syndrome. Redox Biol. 2024 Apr 27:73:103139. doi: 10.1016/j.redox.2024.103139.