Cell子刊：聂广军/赵瑞芳团队揭示新辅助化疗增强癌症疫苗效果

国家纳米科学中心聂广军、赵瑞芳团队在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Neoadjuvant chemotherapy by liposomal doxorubicin boosts immune protection of tumor membrane antigens-based nanovaccine 的研究论文。

该研究表明，纳米脂质体多柔比星新辅助化疗，增强基于肿瘤膜抗原的纳米疫苗的免疫保护作用。

在临床实践中，许多癌症患者在接受个性化肿瘤疫苗之前可能已经接受了各种治疗。例如，部分患者可能会在术前进行全身系统性化疗，即新辅助化疗，以降低肿瘤的临床分期，改善术前状态，为后续手术创造有利条件。研究表明，化疗可以潜在地增强肿瘤微环境的免疫格局，使其转向免疫激活状态。但同时，化疗引起的全身不良反应也会对免疫系统产生有害的影响。

肿瘤细胞膜对化疗刺激的动态变化可能直接影响肿瘤膜疫苗的效果。因此，在实施上述条件下的自体肿瘤疫苗时，需要考虑化疗引起的变化，无论是患者整体免疫状态的变化，还是肿瘤本身的修饰。但目前尚未报道这些改变是否会影响疫苗的效力。

在这项最新研究中，研究团队探索了术前化疗对自体肿瘤细胞膜抗原疫苗（tumor cell membrane antigen-based vaccine，TMV）疗效的影响。

化疗药物多柔比星（Dox）可在肿瘤中诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原和免疫相关信号，进一步触发免疫应答。但考虑到游离态多柔比星具有严重毒性作用，可能会影响免疫系统，研究团队选择更安全、更有效的纳米脂质体多柔比星（NP-Dox），同时以游离态多柔比星作为对照。

研究团队以肿瘤膜为抗原制备肿瘤细胞膜抗原疫苗（TMV），并以高效的双重TLR7/8激动剂瑞喹莫特（R848）为佐剂。但值得注意的是，R848在体内代谢迅速，容易发生严重的免疫相关不良事件。因此，研究团队将其包裹在聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒中，从而实现抗原和佐剂的共递送。

研究团队首先分析了暴露于不同治疗的肿瘤的膜蛋白的变化，然后通过实施上述程序研究了小鼠的免疫反应，进而评估TMV在术后小鼠模型中预防复发和转移的作用，以解释术前化疗对TMV疗效的影响。

结果显示，纳米脂质体多柔比星改善了免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），增强了肿瘤膜上免疫分子的表达。这促使肿瘤细胞膜抗原疫苗（TMV）产生了比单独的多柔比星治疗更强的免疫应答，从而产生了更有效的免疫保护作用。纳米脂质体多柔比星治疗的肿瘤制备的TMV诱导的树突状细胞成熟和T细胞活化优于多柔比星，从而在小鼠术后模型中显示出更好的预防复发和转移的效果。

该研究的核心发现：

• 新辅助化疗有助于提高肿瘤细胞膜抗原疫苗（TMV）的疗效；

• 纳米脂质体多柔比星（NP-Dox）化疗可改善免疫抑制性肿瘤微环境；

• NP-Dox化疗可增强肿瘤膜的免疫相关分子；

• 来源于NP-Dox治疗后的肿瘤的TMV，表现出强大的抗肿瘤作用。

总的来说，这项研究表明，化疗可以诱导免疫调节变化，从而增强免疫治疗的潜力，并为肿瘤细胞膜抗原疫苗（TMV）的临床应用提供了有价值的新见解。