ACS Nano：李亚平团队构建三元协同纳米粒，攻破三阴性乳腺癌免疫抑制网络

中国科学院上海药物研究所李亚平课题组在 ACS Nano 期刊发表了题为：Breaking tumor immunosuppressive network by regulating multiple nodes with triadic drug delivery nanoparticle 的研究论文。

该研究构建了具有级联酸敏感的三元协同纳米粒，其可同时重编程TAM、抑制MDSC和阻断PD-1/PD-L1通路，以TAM、MDSC、CD8+ T细胞为直接调节靶点，利用瘤内免疫网络的串扰实现对NK细胞、树突状细胞和Treg的间接调节，从而全面激活固有和适应性抗肿瘤免疫应答。

三元协同纳米粒BEN调节肿瘤免疫微环境治疗三阴性乳腺癌

研究团队首先合成了pH敏感的两亲性聚（β-氨基酯）衍生物，并用其构建了共递送MDSC抑制剂恩替诺特（ENT）和PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1的胶束（BEM）。随后，将BEM与清道夫受体A（SR-A）的配体硫酸葡聚糖（DXS）通过静电吸附形成复合纳米粒BEN。BEN具有级联酸敏感性，即在pH 7.4时稳定、pH 6.8时DXS外壳脱落、pH 5.5时胶束解离。

研究发现，BEN可以实现有效的CAPIR（循环、蓄积、渗透、摄取、释放）过程。带负电的BEN在体内血液循环中保持稳定，有效延长药物半衰期，并通过被动靶向作用在肿瘤部位蓄积。在肿瘤弱酸性微环境中，DXS从BEN上解离，阻断TAM上的SR-A并诱导其向促炎的M1型分化。暴露出的BEM带正电，有利于瘤内渗透和细胞摄取，在溶酶体的酸性环境中，载体聚合物由两亲性变成亲水性，从而导致BEM解离，释放出BMS-1和ENT以阻断PD-1/PD-L1和抑制MDSC。

此外，在三种免疫调节药物的协同作用下，BEN重塑了肿瘤免疫微环境，提高瘤内巨噬细胞M1/M2比例、NK细胞数量和CD8+ T细胞数量，下调MDSC和Treg，有效激活固有和适应性抗肿瘤免疫反应，并诱导抗肿瘤免疫记忆，从而抑制肿瘤的生长、转移和复发。

上海药物所博士研究生颜雯璐为第一作者，李亚平研究员、尹琦研究员及临港实验室郎天群博士为论文共同通讯作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金和上海市“扬帆计划”等项目的资助。张江实验室国家蛋白质科学研究（上海）设施和上海药物所冷冻电镜研究中心也在实验中予以支持。