揭秘！为何染色体外DNA在人类癌症中最为常见且会导致癌症患者预后不良？

2020年8月25日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上题为“Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，位于染色体外DNA特殊基因的增殖或会诱发癌症并导致多种类型癌症患者的预后不良。

这项研究中，研究人员通过研究首次发现，一种被称为ecDNA癌基因的扩增现象（染色体外DNA的增殖）广泛存在于多种癌症肿瘤类型中；研究者发现，ecDNA是人类癌症中出现的一种常见事件，至少在14%的人类肿瘤中会出现，同时其在最恶性的癌症中出现的频率要高得多，包括胶质母细胞瘤、肉瘤、食道癌等，本文研究结构表明，ecDNA在癌症发生过程中扮演着关键的角色。

图片来源：Paul Mischel, UC San Diego

研究者Mischel说道，我们发现，癌症中携带ecDNA的患者相比其它癌症患者而言生存时间会明显缩短，这些患者机体的肿瘤是由其它分子突变所驱动的，即使按照肿瘤类型分组也是如此。患者总体生存期的缩短也表明，携带ecDNA所驱动肿瘤的癌症患者对当前的治疗手段反应不佳，其或许需要新型疗法来进行治疗，相关研究结果或能帮助科学家们开发潜在的抗癌疗法来治疗ecDNA驱动的癌症患者。

本文研究为了解ecDNA在癌症中的分子流行病学提供了一个新的窗口，也为纵向研究为何患者对疗法反应不佳提供了新的研究机会；研究者观察到，ecDNA扩增会发生在许多类型的癌症中，但却不在正常组织或全血中，而且最常见的复发癌基因扩增会经常发生在ecDNA上，值得注意的是，研究者在所分析的29种癌症类型中发现25种癌症类型中都存在基于ecDNA的扩增的循环标志物，同时其还在最具侵袭性的组织类型的癌症中出现的频率较高，包括胶质母细胞瘤、肉瘤和食管癌等。

研究者Mischel指出，癌症似乎玩了一个古老的进化把戏，癌基因及其周围的调节性区域会从其所属染色体的约束中被解放出来，从而驱动较高的癌基因拷贝、加速肿瘤进化、促进癌细胞对疗法产生耐药性，并赋予肿瘤快速改变细胞基因组从而对快速改变环境产生反应的能力，最终加速肿瘤的进化并驱动其对疗法的耐受性。文章中，研究人员对来自癌症基因组图谱计划（TCGA）和全基因组泛癌症分析计划（PCAWG）中3200多份肿瘤样本的全基因组序列数据进行密集性计算分析，共计对400多个TB的原始测序数据进行分析，并观察ecDNA扩增对癌症患者预后的影响效应。

文章中，研究人员开发出了一种名为Amplicon Architect的强大计算机技术，其能基于三种关键特性来识别ecDNA，包括循环性、高拷贝数和断点的再利用；本文研究结果或有望帮助研究人员开发新型疗法来靶向作用ecDNA并干预其驱动恶性癌症生长、耐药和复发的能力。

染色体外DNA（ecDNA）是一种独特的环状DNA，其中含有位于细胞染色体外部的功能性基因，同时其还能进行自我复制；ecDNA会在癌细胞中快速复制，诱发较高数量的癌基因拷贝，而且这一特点会在细胞分裂过程中以一种不对称的方式传递给子代细胞，癌细胞能上调或下调ecDNA上的癌基因的表达，从而确保癌细胞能在选择性压力环境下生存，包括化疗、靶向性疗法、免疫疗法或化疗等，同时也会使得ecDNA成为癌症复发和对疗法耐受性的主要机制之一，ecDNA在健康细胞中很少出现，但却经常会在多种实体瘤中被发现，其是大部分恶性和难以治疗癌症的主要驱动子，尤其是那些以癌基因高拷贝扩增为特征的癌症类型等。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Extrachromosomal DNA is common in human cancer and drives poor patient outcomes

【2】Kim, H., Nguyen, N., Turner, K. et al. Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers. Nat Genet (2020). doi：10.1038/s41588-020-0678-2