Molecular Therapy Nucleic Acids：一种新型三环DNA反义寡核苷酸部分修复迪歇纳氏肌营养不良

Duchenne肌营养不良症(DMD)是一种神经肌肉疾病，影响1：5,000名男性出生，并与非进行性认知、行为和神经精神并存有关。DMD是由DMD基因突变引起的，DMD基因编码多种DMD蛋白(DP)。肌营养不良蛋白是一种膜结合蛋白，以细胞和组织特异性的方式参与受体和离子通道的聚集。营养不良蛋白在其分子量、表达和功能上有所不同。

全长的肌营养不良蛋白Dp427M/C/P在肌肉(Dp427M)以及大脑(Dp427C)和小脑的中央GABA能突触中表达，在那里它们参与了GABA受体的突触聚集。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.03.009.

近日，来自巴黎--萨克雷大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Partial restoration of brain dystrophin by tricyclo-DNA antisense oligonucleotides alleviates emotional deficits in mdx52 mice”的文章，该研究发现表明，与dystrophin缺乏症相关的一些情绪和认知缺陷可能是可逆的，或者至少可以通过出生后部分挽救dystrophin来改善。

Mdx52小鼠模型概括了与Duchenne肌营养不良症的大脑相关的频繁突变图谱。外显子52的缺失阻碍了两个Ddystrophin(Dp427，Dp140)在脑内的表达，适合于治疗跳过外显子的策略。

之前的研究表明，mdx52小鼠表现出更强的焦虑和恐惧，并损害了联想恐惧学习。在这项研究中，研究者通过跳过外显子51来检测这些表型的可逆性，以恢复mdx52小鼠大脑中Dp427的表达。

本研究首先表明，单次脑室注射针对外显子51的三环DNA反义寡核苷酸可以在注射后7到11周内恢复海马、小脑和皮质中5%-15%的dystrophin蛋白表达，并保持稳定水平。在接受治疗的mdx52小鼠中，焦虑和无条件恐惧显著减少，恐惧条件反射的习得似乎完全被拯救，而24小时后测试的恐惧记忆只有部分改善。通过系统治疗在骨骼肌和心肌中额外恢复Dp427并没有进一步改善无条件恐惧反应，证实了这种表型的中心起源。

静脉注射联合修复肌肉和脑中的Dp427

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.03.009.

本研究结果表明，在出生后恢复大脑中的Dp427，即使是部分恢复，可以改善或至少减轻与DMD相关的一些严重的中枢并发症。需要更多的研究来探索进一步改善这些缺陷的出生后可逆性的可能性。

研究Dp427的更高水平或结构特异性恢复，如杏仁核，以及早期时间点的恢复(例如，在新生儿中)，以了解是否可以实现更完全的救援，这将是有趣的。最后，考虑到mdx52小鼠大脑中也缺少Dp140，研究它的恢复将特别有洞察力，无论是单独使用外显子53跳过，还是与Dp427结合使用。

这些未来的研究方向将有助于阐明Dp140的作用及其在中枢功能中的参与。然而，在新一代ASO正在发展的时候，这些发现尤其令人鼓舞，并可能提供令人兴奋的机会来治疗DMD患者的营养不良肌肉表型和脑部并发症。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Amel Saoudi et al. Partial restoration of brain dystrophin by tricyclo-DNA antisense oligonucleotides alleviates emotional deficits in mdx52 mice. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Mar 21;32:173-188. doi: 10.1016/j.omtn.2023.03.009.