Cell：给CAR-T细胞穿上“隐身衣”，魏文胜团队开发新型通用型CAR-T疗法，已开展人体临床试验

自体 CAR-T 细胞疗法已彻底改变了侵袭性 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局。然而，这种开创性的疗法受到了生产制造流程复杂、存储运输要求高、等待时间漫长以及成本高昂等因素的严重限制。

为了克服这些局限性，“现货型”的同种异体 CAR-T 细胞疗法已作为一项有前景的替代疗法崭露头角，即使用来自健康供体的 T 细胞（而非患者自体 T 细胞）改造后输入患者，实现现货化和规模化生产。然而，这种策略也面临着一些挑战，主要是移植物抗宿主病（GvHD），即供体 T 细胞攻击患者的细胞和组织；宿主抗移植物反应（HvG），即患者的 T 细胞和 NK 细胞会识别并清除外来的供体 T 细胞，以及活化诱导的细胞死亡（AICD），导致治疗效果难以持久。 

因此，尽管自体 CAR-T 细胞疗法取得了许多成功，但同种异体 CAR-T 细胞疗法要想发挥持久治疗效果且避免排斥反应，仍然面临着巨大挑战。

与此同时，同种异体 CAR-T 细胞的持久性有限，是由宿主的 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的宿主抗移植物反应（HvG）以及激活诱导的细胞死亡（AICD）所驱动的。

2025 年 8 月，北京大学/昌平实验室魏文胜教授、昌平实验室/南开大学/解放军总医学韩为东教授、博雅辑因袁鹏飞博士作为共同通讯作者（武泽光、施锦红、拉毛切忠、邱圆圆、杨金鑫、刘洋、梁霏霏为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy 的研究论文。

该研究通过 CRISPR 全基因组筛选，成功锁定了一个关键的糖基化调控基因 SPPL3，敲除该基因的 T 细胞表面会形成致密的糖基化修饰层，基于这一发现，研究团队构建了 SPPL3 基因敲除的同种异体 CAR-T 细胞疗法，相当于给 CAR-T 细胞穿上了“隐身衣”，既能躲避免疫系统的杀伤，又能减轻 GvHD，同时保留抗癌战斗力，提高治疗的持久性。

研究团队还在 IIT 临床试验中证实了该方法的安全性和潜在治疗效果，有望让“通用型”CAR-T 细胞疗法真正迈向“现货时代”。

同种异体 CAR-T 的“三座大山”

使用来自健康供体的 T 细胞（而非患者自体 T 细胞）改造后输入患者，能够实现 CAR-T 细胞的现货化和规模化生产，是自体 CAR-T 细胞的一种极具前景的替代方法。

然而，这些同种异体 CAR-T 细胞要想持久发挥治疗效果，面临着着“三座大山”——

1、移植物抗宿主病（GvHD）：异体 CAR-T 细胞在输注到患者体内后，将患者的细胞和组织当作“敌人”进行攻击；

2、宿主抗移植物反应（HvG）：患者自身的 T 细胞和 NK 细胞把输注到体内的异体 CAR-T 细胞当作“外来者”直接清除；

3.  活化诱导的细胞死亡（AICD）：反复免疫刺激后的 CAR-T 细胞通过 Fas/FasL 出发触发程序性死亡。

给 CAR-T 细胞穿上“隐形衣”

研究团队使用 CRISPR 全基因组筛选，锁定一个关键基因——SPPL3。SPPL3 是糖链“剪刀手”，剪掉糖基化修饰。而敲除原代 T 细胞的 SPPL3 后，糖链变多变长，使其能够通过糖链介导实现免疫逃逸，像给 T 细胞穿上了“隐身衣”，把 TCR、HLA 等“身份标签”遮盖住，宿主就认不出来了。 

实验结果显示，SPPL3 敲除的 CAR-T 细胞在体外抵抗了 Fas/FasL 触发的活化诱导的细胞死亡（AICD）、抵御了 NK 细胞的杀伤，削弱了宿主 T 细胞通过 TCR 介导的识别与清除。在小鼠体内，SPPL3 敲除的 CAR-T 细胞完全清除了肿瘤，显著延长了生存期。此外，SPPL3 敲除并不影响抗 CD19 CAR 分子的功能，确保了抗癌功能不打折。

两项人体试验

基于上述临床前实验结果，研究团队开启了一项 IIT 临床试验中，使用 SPPL3 和 TCR 双敲除的抗 CD19 同种异体 CAR-T 细胞治疗了 9 名复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者。

该试验达到了安全性终点，无剂量限制性毒性，未观察到 ≥2 级 GvHD，有 3 名患者出现了 ≥3 级细胞因子风暴，但均通过托珠单抗/激素控制，未出现预期外的长期毒性。但这些 CAR-T 细胞在患者体内存活时间有限。研究团队推断，TCR 可能对维持 T 细胞的长期存活至关重要。

因此，研究团队开启了第二项 IIT 临床试验，评估了 SPPL3 敲除但 TCR 完整保留的抗 CD19 同种异体 CAR-T 细胞对 3 名淋巴瘤或白血病患者的安全性以及治疗效果。结果显示，并未观察到 GvHD 的临床迹象，CAR-T 细胞在患者体内持续存在了 6 个月以上，其中一名患者 1 个月即获达完全缓解（CR），且在 6 个月时仍持久缓解。

该研究的核心发现：

SPPL3 缺失会提高原代 T 细胞的糖基化的水平和形式；

SPPL3 缺失会降低 TCR 表达，从而导致同种异体免疫下降；

SPPL3 缺失不会削弱抗 CD19 同种异体 CAR-T 细胞对肿瘤的控制作用；

SPPL3 缺失、TCR 完整的抗 CD19 同种异体 CAR-T 疗法在三名癌症患者中是安全的。

总的来说，该研究通过 CRISPR 全基因组筛选，提出了一种突破通用型 CAR-T 细胞疗法免疫屏障的全新策略。敲除了 SPPL3 基因的 CAR-T 细胞，不仅保留了 CAR 介导的抗肿瘤能力，还显著增强了免疫耐受性以及在体内的持久性，从而提供了一种能够保留 TCR 的通用型 CAR-T 细胞疗法的可行方案。