Cell Reports：中山大学夏凯等通过追踪青春期发育、稳态维持及再生过程中睾酮生成型间质细胞的起源

睾酮是驱动男性第二性征发育、维持生殖功能的关键激素。间质细胞（LCs）位于睾丸生精小管之间的间质区，是睾酮的主要合成来源。依据生命周期阶段的不同，间质细胞可分为两个亚群：胎儿型间质细胞（FLCs）和成年型间质细胞。FLCs在胚胎发育期间男性生殖道的男性化中起关键作用，出生后迅速退化。

青春期期间，成年LCs由睾丸间充质样细胞产生，分泌睾酮以驱动男性生殖系统的发育和功能成熟，以及第二性征的出现。成年阶段，间质细胞会进行缓慢的更新换代，以此保障睾酮的持续合成，维持睾丸稳态并支持男性生殖功能。青春期间质细胞的发育进程，可能因基因突变或化学物质暴露而受阻，进而导致细胞功能异常、数量减少甚至完全耗竭。此类变化会引发睾酮缺乏症，进一步诱发多种临床症状。

成年后，随着年龄增长，间质细胞数量逐渐减少，这可能是导致睾丸衰老和迟发性性腺功能减退的重要原因。因此，阐明间质细胞在青春期发育及成年稳态维持过程中的起源问题，对于推动男性生殖健康领域的研究具有重要意义。

LCs起源于睾丸间充质细胞（MCs）。早期利用形态学分析的研究鉴定出一群睾丸间充质样细胞，后续体外实验证实，该细胞群具备分化为睾酮分泌型间质细胞的能力。进一步研究筛选出多种间质细胞祖细胞标志物，并通过体外培养和移植实验考察了这些细胞的功能。但这些实验模型或许无法完全模拟体内的生理状态。

后续的谱系示踪研究，已明确阐明了胎儿型间质细胞的起源。然而，近期的研究表明，新生小鼠睾丸中的Wnt5a阳性细胞可分化为约30% 的间质细胞，但绝大多数间质细胞在出生后的起源问题仍未明确。因此，目前亟待开展更全面的谱系示踪研究，以完整揭示出生后间质细胞的起源及更新动态。

图形摘要（摘自Cell Reports ）

GLI1蛋白是hedgehog信号通路中的关键转录因子，在多种组织中，均被广泛用作间充质干/祖细胞的特异性标志物。例如，位于生长板下方的Gli1+间充质祖细胞，可分化为脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞，对正常骨组织形成及骨折修复至关重要。

另有研究表明，Gli1+细胞在胎儿期睾丸的形态发生过程中发挥关键作用，但这类祖细胞在出生后是否仍存在于睾丸组织中，以及其潜在功能如何目前尚不明确。因此，探究Gli1 能否作为睾丸出生后谱系示踪研究的有效靶点，具有重要的研究价值。

本研究借助基因谱系示踪技术和条件性基因敲除（cKO）系统，探讨新生小鼠睾丸中Gli1+细胞在青春期间质细胞发育过程中的生理意义；进一步研究青春期前化疗暴露是否会损害新生 Gli1+细胞向青春期间质细胞的分化进程；同时分析成年期Gli1+细胞在间质细胞补充过程中的潜在作用；最后，通过单侧睾丸切除（HC）模型，阐明健侧睾丸中的成年Gli1+细胞是否可作为储备细胞群，对单侧间质细胞的耗损做出应答。