Gut：匡铭/林水宾团队揭示靶向tRNA m7G修饰，可提高抗PD-1功效

肝内胆管癌（ICC）是第二常见的肝脏肿瘤，78%的ICC患者在首次诊断时即为晚期，治疗手段有限。免疫检查点抑制剂开辟了晚期肿瘤治疗的新模式，但ICC对免疫检查点抑制剂的应答率明显低于其他实体肿瘤，其潜在机制尚不清楚。

近日，中山大学附属第一医院肝胆胰外科中心匡铭教授团队与中山大学精准医学研究院林水宾教授团队合作，在胃肠领域顶级期刊 Gut 上发表了题为：Targeting tumor-intrinsic N7-methylguanosine tRNA modification inhibits MDSC recruitment and improves anti-PD-1 efficacy 的研究论文。

该研究阐明了肝内胆管癌（ICC）微环境中多核型髓源抑制性细胞（PMN-MDSC）募集的分子调控机制，为改善肝内胆管癌（ICC）抗PD-1耐药提供了联合治疗新策略。

肝内胆管癌METTL1促进CXCL8/Cxcl5的翻译以招募PMN-MDSC，进而抑制CD4⁺T细胞的扩增和CD4⁺和CD8⁺T细胞的抗肿瘤活性，介导ICC抗PD-1耐药。靶向METTL1并阻断CXCR2抑制PMN-MDSC的迁移，恢复CD4⁺和CD8⁺T细胞的抗肿瘤功能，改善ICC抗PD-1治疗疗效

免疫微环境与肿瘤的进展以及免疫治疗的响应密切相关，匡铭教授团队和林水宾教授团队基于中山大学附属第一医院肝癌标本库，发现晚期胆管癌中PMN-MDSC浸润显著增加，且tRNA m7G修饰酶METTL1与PMN-MDSC的浸润密切相关。基因工程鼠等多种体内模型揭示METTL1通过促进肿瘤PMN-MDSC的募集，促进ICC进展。

通过tRNA还原和剪切测序、多聚核糖体相关的mRNA测序，团队进一步发现METTL1选择性调控趋化因子人CXCL8和Cxcl5的翻译，阻断趋化因子受体或敲除METTL1可显著改善ICC抗PD-1治疗的效果。

该论文第一作者是中山大学附属第一医院肝胆胰外科中心匡铭教授的在读博士刘海宁、博士后曾雪贞和在读博士任旭鑫。匡铭教授和林水宾教授为共同通讯作者。匡铭教授与林水宾教授长期合作探究肝癌mRNA的异常翻译调控作用，既往研究成果揭示了mRNA异常翻译对肝癌发生发展的关键作用并于Molecular Cell 等杂志发表多篇合作论文。这项新研究从免疫新视角首次揭示趋化因子在mRNA翻译层面被异常调控的新机制，为改善ICC抗PD-1治疗疗效提供联合新策略。