《肝病学》：中西医结合真行！解放军总院团队证实，鳖甲软肝片+恩替卡韦是适合中国乙肝患者的防肝癌方案！

乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染，是我国重大的公共卫生挑战，我国的HBV慢性感染者占全球总数的33%[1]。虽然慢性乙型肝炎（CHB）的治疗手段在过去十年中取得了一定进展，但HBV慢性感染仍然是我国肝细胞癌（HCC）的头号诱因。

从CHB发展为HCC，通常会经历“肝纤维化-肝硬化-HCC”几个阶段，抗病毒治疗理论上可以阻止病毒复制，从而避免患者进入肝纤维化与肝硬化阶段，但是对于已经发生肝纤维化与肝硬化的患者来说，单纯的抗病毒治疗逆转肝纤维化/肝硬化的效果较为有限[2]。

根据中医理论，活血化硬法可能适用于阻断和逆转CHB相关的肝纤维化与肝硬化，近年来也有一些研究表明，中药在防治肝纤维化中有一定作用[3,4]，但是至今仍没有高质量的随机临床试验。

近期，由解放军总医院第五医学中心杨永平教授领衔，联合国内多家医疗单位完成中药鳖甲软肝片与抗病毒药物恩替卡韦（ETV），共同治疗慢性乙肝患者的临床试验，试验结果全文发表在Journal of Hepatology上[5]。

试验显示，鳖甲软肝片联合ETV可以有效中止、甚至逆转CHB患者的肝纤维化，并显著降低HBV相关HCC的发病率（7年累计发病率，4.9% vs 9.3%）和肝脏相关死亡率（7年累计，0.2% vs 2.2%）。因此在对部分患者开展抗病毒治疗时，可考虑联合使用鳖甲软肝片，为患者带来更多的临床获益。

研究首页截图

研究团队此前就发现，ETV联合鳖甲软肝片可以显著提高CHB患者肝纤维化消退率[6]，但联合治疗对患者长期生存质量以及HCC发病率的影响还不清楚。为了探究ETV联合鳖甲软肝片能否降低伴肝纤维化的CHB患者的HCC发病率，研究团队本次共招募了1000名Ishak纤维化评分（IFS）≥3分的CHB患者。

患者入组后1:1随机分为两组，一组给予ETV（0.5毫克/天）+ 鳖甲软肝片（2.0克/次，3次/天）治疗，另一组接受ETV+安慰剂治疗。研究的前72周为双盲试验阶段，在治疗72周数据采集完成后进入开放标签阶段。试验的主要终点是HCC的发病率，次要终点是肝脏相关死亡、非HCC事件（例如非肝细胞癌恶性肿瘤、失代偿事件等）和非肝脏相关死亡的发生率。

试验参与者概况图

在mITT人群中，7年治疗期间一共有60名患者进展至HCC，10名患者死于肝脏相关事件，5名患者死于肝脏不相关事件。

开始治疗后第7年mITT人群中临床事件累积发生情况

数据显示，ETV+鳖甲软肝片组的1/3/5/7年HCC累积发病率为0.2%、1.0%、1.9%和4.7%，显著低于ETV+安慰剂组的0.4%、2.4%、4.6%或9.3%；

ETV+鳖甲软肝片组的1/3/5/7年肝脏相关死亡累计发生率则分别为0、0.2%、0.2%和0.2%，显著低于ETV+安慰剂组的0、0.5%、1.0%和2.2%。两组的非肝脏相关死亡事件发生率则没有显著差异。

这些数据表明，ETV+鳖甲软肝片治疗能够有效降低CHB患者HCC发生率，以及肝脏相关死亡事件发生率，显著改善了伴有肝纤维化的CHB患者的预后。

ETV+鳖甲软肝片显著降低CHB患者的HCC发病率以及肝脏相关死亡事件发生率

哪些患者能够从联合治疗中获益最多呢？

亚组分析显示，男性、年龄≥44岁、治疗前BMI≥26.9kg/m2、HBV DNA拷贝数在3.3~7.0 log10 IU/mL之间、血清HBsAg<5000 IU/mL、HBeAg阳性、肝脏硬度测定（LSM）>13kPa的患者从联合治疗中获益最多。

高龄、高BMI、HBsAg和HBeAg阳性本身均是CHB的预后不良因素，联合治疗能够降低这部分患者的HCC发病率，意义格外重要。且不论患者是否有肝脏纤维化，ETV+鳖甲软肝片联合治疗都显著降低了HCC发病率，提示治疗有着广泛的获益群体。

按治疗前预后因素划分的患者HCC发病率统计

那么在接受治疗后，有多少患者的肝纤维化实现消退呢？肝纤维化水平变化与患者发生HCC的风险是否相关呢？

为了搞清楚这些问题，研究团队在治疗前、治疗72周、第5年为患者进行了肝脏活检，发现ETV+鳖甲软肝片组患者的肝纤维化消退（REG）率明显高于ETV组（72周：55.9% vs 46.2%；第5年：76.7% vs 59.2%）。

不论接受联合治疗还是ETV单药治疗，在72周时达到REG的患者其HCC发生率均更低，并没有显著区别；但是接受联合治疗的患者，即使在72周时没有出现纤维化消退，其HCC发生率也能显著降低。

这些数据表明，ETV+鳖甲软肝片治疗可以促进CHB患者肝纤维化的消退，同时显著降低HCC的风险；而在没有实现纤维化消退的患者中，联合治疗依旧可以降低HCC的发生率，也就是说，联合治疗即使不能逆转肝纤维化，也能降低HCC发病风险。

而在病毒学指标方面，联合治疗并没有显著改善患者HBsAg转阴率、HBeAg转阴率以及HBV DNA降幅，但如果患者在治疗48周时达到病毒学应答（HBV DNA<20 IU/mL），则HCC发生率显著更低，尤其是联合治疗组的患者；未达到病毒学应答的患者中，接受联合治疗的患者HCC发病率也有低于ETV组的趋势。

实现病毒学应答或组织学改善的患者HCC发生率显著降低

因为鳖甲软肝片在临床中有长期的防治肝纤维化与肝硬化的应用，所以研究团队也关注了在治疗过程中患者LSM的变化，发现接受ETV+鳖甲软肝片联合治疗的患者LSM下降更加明显。

联合治疗能够更加显著地降低患者肝脏硬度

两组患者不良反应事件发生率则没有显著区别，表明ETV+鳖甲软肝片联合治疗具有良好的安全性。

不良反应数据统计表

总而言之，这项临床试验结果表明，在使用ETV进行抗病毒治疗的同时，联用中药鳖甲软肝片能够中止甚至逆转CHB患者的肝纤维化与肝硬化，这对于进一步改善CHB患者的预后有重要的积极意义。

参考文献：

1. A.G. Singal, P. Lampertico, P. Nahon.Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: New trends J Hepatol, 72 (2020), pp. 250-261, 10.1016/j.jhep.2019.08.025

2.A.S. Lok.Hepatitis: Long-term therapy of chronic hepatitis B reverses cirrhosisNat Rev Gastroenterol Hepatol, 10 (2013), pp. 199-200, 10.1038/nrgastro.2013.13

3. D. Ji, Y. Chen, Q. Shang, H. Liu, L. Tan, J. Wang, et al.Unreliable estimation of fibrosis regression during treatment by liver stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B.Am J Gastroenterol, 116 (2021), pp. 1676-1685, 10.14309/ajg.0000000000001239

4. European Association for the Study of the Liver EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol, 69 (2018), pp. 182-236, 10.1016/j.jhep.2018.03.019

5. Ji D, Chen Y, Bi J, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B [published online ahead of print, 2022 Aug 16]. J Hepatol. 2022;S0168-8278(22)02982-8. doi:10.1016/j.jhep.2022.07.018

6. J. Qu, Z. Yu, Q. Li, Y. Chen, D. Xiang, L. Tan, et al.Blocking and reversing hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B treated by traditional Chinese medicine (tablets of biejia ruangan or RGT): study protocol for a randomized controlled trial Trials, 15 (2014), p. 438, 10.1186/1745-6215-15-438