破解阿兹海默病之谜？！Nature：单细胞技术揭示大脑衰老新轨迹

阿尔兹海默病与多种细胞状态有关，但这些细胞状态如何影响阿尔兹海默病的发病，目前研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer's disease”的研究报告中，来自耶路撒冷希伯来大学等机构的科学家们分析了超过160万个老年人大脑细胞，揭示了阿尔茨海默病早期阶段的细胞变化，这可能为预防老年人最常见的痴呆症提供新的途径。研究还发现了一种不会导致阿尔茨海默病的细胞群体，这些细胞似乎引导大脑走向了不同的发展路径。

研究者Philip De Jager博士指出，他们的研究显示阿尔茨海默病不仅仅是单一类型细胞功能失调的结果，而是多种细胞及其相互作用共同作用的结果。因此，通过调整细胞群体来维持认知功能成为可能。

这项研究揭示了阿尔茨海默病发展过程中的几个关键节点，为疾病干预提供了新的机遇。研究巧妙地结合了新的分子技术、机器学习技术和大量的老年人大脑样本。虽然先前的研究已为阿尔茨海默病的分子机制提供了新的见解，但未能揭示在疾病发展的各个阶段中具体哪些基因和细胞参与其中。

De Jager博士解释说，以前的研究分析的是整个大脑样本，缺乏细胞层面的细节。而在本研究中，通过单细胞水平上的高分辨率观察大脑，并结合大脑捐献者生前的认知状态信息，研究人员得以重建从疾病早期阶段开始的大脑老化轨迹。这项研究使用了400多个大脑样本，这些样本由芝加哥拉什大学的“宗教订单研究和记忆与衰老项目”Religious Orders Study and the Memory & Aging Project）提供。

大脑中的特殊细胞群或能驱动阿尔兹海默病的发生

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07871-6

研究人员从受阿尔茨海默病和衰老影响的大脑区域中收集了数千个细胞，并进行了单细胞RNA测序，以确定细胞的活性状态。随后，他们使用算法和机器学习技术分析了所有160万个细胞的数据，以识别细胞类型及其相互作用。

研究人员发现，两种不同类型的微胶质细胞可能是引发淀粉样蛋白和tau蛋白积累的关键因素。并且随着病理累积，另一种称为星形胶质细胞的细胞可能在改变大脑电活动方面发挥重要作用，进而导致认知功能受损。这些细胞之间的相互作用产生了新的细胞类型，最终严重损害大脑功能。

研究者们利用数据驱动的方法重建了大脑细胞环境的动态变化，并识别出阿尔茨海默病发生的轨迹。他们从437名老年人中采集了165万个单核RNA测序图谱，构建了衰老前额叶皮质的细胞蓝图，并识别出与阿尔茨海默病相关的特定胶质和神经元亚群。研究人员进一步利用因果模型优先考虑了两种不同的脂质相关微胶质细胞亚群，一种能驱动β淀粉样蛋白病变，另一种则介导β淀粉样蛋白对tau蛋白病变的影响；同时，还发现了一种能缓解tau蛋白对认知功能下降影响的星形胶质细胞亚群。

为了模拟细胞环境的动态变化，研究人员设计了BEYOND方法，该方法能够识别大脑衰老的两种不同轨迹，每一种轨迹都由导致阿尔茨海默病痴呆或选择性大脑衰老的特定细胞群的渐进变化所定义。

这些新发现可能帮助研究人员开发创新疗法来治疗阿尔茨海默病和大脑衰老。通过理解单个细胞如何促进疾病的各个阶段，研究人员可以找到减少致病细胞群活性的方法，从而恢复大脑细胞的正常状态。总之，这项研究为阿尔茨海默病的病理生理特性提供了新的细胞基础，并为开发个性化的治疗方案奠定了基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Gilad Sahar Green, Masashi Fujita, Hyun-Sik Yang, et al. Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer's disease, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07871-6