《自然·医学》：阿尔茨海默病大突破！斯坦福团队发现与AD认知障碍相关的新突触蛋白生物标志物，预测作用独立于Aβ和tau

来自斯坦福大学的研究团队发表最新研究成果[1]，在脑脊液蛋白质组学分析中，突触蛋白具有独立于Aβ和tau的最强认知障碍相关性。利用机器学习，他们发现，脑脊液YWHAG:NPTX2突触蛋白比值相比pTau181:Aβ42和tau PET等金标准标志物，能够解释更多的认知障碍方差。

脑脊液YWHAG:NPTX2会随年龄增长而增加，在常染色体显性AD（ADAD）突变携带者中，大约开始于估计的症状出现前20年。在超过15年的随访中，脑脊液YWHAG:NPTX2能够很好地预测Aβ和磷酸化tau双阳性（A+T+）的认知正常者，以及A+T+ MCI进展为痴呆症。 

这些结果强调了脑脊液YWHAG:NPTX2是认知弹性与AD发病和进展的稳定预后生物标志物，也进一步暗示了突触功能障碍是AD源性痴呆症的一个核心驱动因素。

这项研究使用6个前瞻性AD病例对照队列的3397名参与者的脑脊液样本，进行了大规模的蛋白质组学分析。研究人员共鉴定出了675个显著增加的蛋白和721个显著减少的蛋白，主要在突触蛋白中富集，增加最多的包括YWHAG、YWHAZ和YWHAH等，YWHA家族与pTau181:Aβ42密切相关。

减少最多的蛋白包括NPTX2、NPTXR和SLITRK1等，其中排名第一的NPTX2此前被发现过在AD神经元中表达下降。

研究人员训练了一个惩罚线性模型，根据214种突触蛋白的水平来预测认知障碍的严重程度，并使用递归特征消除对模型进行了简化，该模型确定YWHAG和NPTX2之间接近1:1的差异是认知障碍的合适特征。在各队列中，YWHAG:NPTX2与认知障碍的关联都是一致的，包括散发性和早发性AD，以及不同性别亚组。

各队列中，YWHAG:NPTX2在不同人群中的分布

在区分痴呆症患者和认知正常个体时，YWHAG:NPTX2的曲线下面积（AUC）为0.97。在A+T+个体中，YWHAG:NPTX2水平低（最低的25%）者中62%认知正常，37%有MCI，而水平高（最高的25%）者中仅有4%认知正常，46%患痴呆症。

线性回归显示，在A+T+个体中，pTau181:Aβ42解释了认知障碍中10%的方差，YWHAG:NPTX2解释了36%，额外解释了除pTau181:Aβ42外的27%。

类似的情况也发生在YWHAG:NPTX2与tau PET（额外11%），以及脑脊液神经丝轻链蛋白（NfL）、生长相关蛋白43（GAP-43）和神经颗粒素（额外28%）的比较中。这些结果表明，YWHAG:NPTX2水平代表一种“病理”，与以前报道的AD神经变性和突触功能障碍生物标志物不同，并且与认知障碍的关系更加密切。

研究人员还发现，YWHAG:NPTX2在成年后早期就会随年龄增加，它的变化发生在pTau181:Aβ42变化前约30年。无论是散发性AD还是ADAD，相比正常衰老，AD进展期间，YWHAG:NPTX2增加都有数倍的加速，在ADAD中，发病前约22年，YWHAG:NPTX2就会有显著增加。

在衰老过程中，YWHAG:NPTX2和pTau181:Aβ42随年龄的变化

这种逐步的变化意味着YWHAG:NPTX2可能能够作为预测AD发病和进展的标志物。在15年的随访中，校正基线认知障碍、pTau181:Aβ42、脑脊液NfL和神经颗粒素、年龄、性别，以及APOE4后，YWHAG:NPTX2能够很好地预测A+T+ MCI人群向轻度痴呆症的进展，YWHAG:NPTX2每增加一个标准差，认知下降风险增加124%。

类似的，YWHAG:NPTX2也能够预测A+T+认知正常者未来发生痴呆症的风险，每增加一个标准差，风险即增加197%。

YWHAG:NPTX2对进展为痴呆症的预测

最后，鉴于近年来血浆AD生物标志物的可用性增加，研究人员也结合机器学习，尝试提取出了一组基于血浆蛋白质组学的认知障碍生物标志物，包含了随认知障碍增加的蛋白CPLX2、PTPRD和PI3等，以及随认知障碍下降的蛋白NPTXR、SEZ6L和CD93等，它们与脑脊液YWHAG:NPTX2具有相关性。

综上所述，脑脊液中的突触蛋白具有非Aβ和tau依赖性的与AD相关认知障碍的关联，突触蛋白YWHAG:NPTX2水平变化代表了一个与认知功能障碍过程有关的生物过程，而目前我们对此还知之甚少，还需要进行机制研究以阐明这一病理学的发展。

同样在今天，美国圣路易斯华盛顿大学医学院和瑞典隆德大学的研究团队发表了另一篇AD生物标志物的研究[2]，他们发现，血浆MTBR-tau243能够特异性地反映tau的缠结病理，在MCI和痴呆症阶段呈现阶段式的升高，这一标志物与tau PET和认知能力密切相关，优于目前常用的其他血浆tau标志物（p-tau217和p-tau205）。

生物标志物的进展对于AD的诊断、治疗药物研发、疗效评估和临床试验受试者筛选都有着重要意义，期待它们未来在临床中的应用。

参考文献：

[1] Oh, H.SH., Urey, D.Y., Karlsson, L. et al. A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03565-2

[2] Horie, K., Salvadó, G., Koppisetti, R.K. et al. Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03617-7