Cancer Res：PRMT1介导DDX3精氨酸甲基化促进乳腺癌转移
来源：生物谷原创 2024-08-25 14:38
本研究提供了DDX3如何利用线粒体质量控制癌症转移的潜在机制，并保留治疗乳腺癌的治疗潜力。
代谢重编程是肿瘤发展的关键标志，也是原发性治疗后转移性复发的原因。新出现的证据表明，线粒体代谢主要用于远处转移的肿瘤细胞，然而，加强代谢重编程以克服转移性应激的精确分子机制尚不清楚。线粒体失调有助于肿瘤发展、转移和治疗抵抗的各个方面。线粒体通过融合和裂变的可塑性使其能够经历形态和功能的动态变化，以满足不同的细胞需求，此外，线粒体自噬是线粒体消除受损线粒体的质量控制调节。
癌症干细胞(CSCs)利用线粒体自噬来消除化疗引起的线粒体氧化应激，线粒体自噬导致的线粒体密度的降低使CSCs能够减少静止特性的能量消耗，并在缺氧条件下存活，从而导致残留细胞和癌症复发。有趣的是，CSCs还表现出更高的氧化磷酸化(OXPHOS)活性和显著碎片化的线粒体网络。CSCs中OXPHOS活性增加(64也促进免疫逃逸)，表明通过调节线粒体动态平衡、生物发生和线粒体自噬实现线粒体稳态是弥散性干细胞存活优势。
蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)调节广谱的表观遗传和翻译后修饰(PTMs)，并正在成为有吸引力的治疗靶点。PRMT1是主要的I型精氨酸甲基转移酶，负责哺乳动物细胞中大多数不对称二甲基精氨酸(ADMA)的形成，调节DNA修复、RNA加工和蛋白-蛋白相互作用(PPIs)所需的多种生物学功能。
PRMT1在许多组蛋白或非组蛋白中催化甲基从s -腺苷蛋氨酸(SAM)转移到富含精氨酸-甘氨酸(RG)的基序。PRMT1过表达存在于多种恶性肿瘤中，包括预后不良的乳腺癌。虽然PRMT1主要催化组蛋白4精氨酸3 (H4R3me2a)上的ADMA，但很少有非组蛋白被PRMT1催化ADMA，这表明有相当数量的PRMT1甲基化蛋白仍有待阐明。
rna结合蛋白中的PTMs主要影响其功能或与靶mRNA的结合亲和力，并影响mRNA的稳定性和翻译效率。DEAD-box多肽3(以下简称DDX3)在人体组织中普遍表达，参与RNA代谢和翻译加工的各个方面，DDX3在多种类型肿瘤的生长、移动和转移中起重要作用。
据报道，在乳腺癌中，DDX3过表达可诱导上皮-间质转化(EMT)，促进肿瘤转移和免疫逃避。既往研究表明，抑制DDX3抑制线粒体翻译，导致乳腺癌细胞的放射致敏，DDX3失活导致线粒体膜去极化。然而，DDX3在线粒体调控中作用的分子机制尚不清楚。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39042374/
近日，来自台北医科大学医学院的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“Arginine methylation of DDX3 by PRMT1 mediates mitochondrial homeostasis to promote breast cancer metastasis”的文章，该研究揭示了DDX3如何利用线粒体质量控制癌症转移的潜在机制，为针对代谢脆弱性治疗转移性乳腺癌提供了策略。
线粒体动力学和代谢紊乱在肿瘤发生中起重要作用，转移性肿瘤细胞主要利用线粒体代谢，代谢重编程的调节因子可能为诊断癌症转移提供可靠的生物标志物。在这里，研究者发现PRMT1-DDX3轴通过协调线粒体生物发生和线粒体自噬来促进乳腺癌转移，以确保线粒体质量控制。
在此，研究者建立了原位乳腺癌转移模型，发现PRMT1-DDX3轴的上调通过支持线粒体质量控制促进肿瘤转移。PRMT1翻译后修饰DDX3的精氨酸R88和R93位点，从而稳定DDX3蛋白，从而通过增强磷酸酶和紧张素同源诱导的激酶1 (PINK1)的翻译来响应线粒体氧化应激，进一步促进线粒体的生物发生和线粒体自噬。PRMT1-DDX3轴的上调通过激活线粒体质量控制来增强乳腺癌的转移。抑制PRMT1和DDX3可抑制肿瘤的干性和转移，增加治疗易损性，是乳腺癌治疗的潜在靶点。
4T1高肺转移(LM)细胞和原发肿瘤(PT)细胞的体内筛选建立示意图
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39042374/
机制上讲，PRMT1诱导DDX3的精氨酸甲基化，从而增强其蛋白稳定性并防止蛋白酶体降解。DDX3通过转运到线粒体介导线粒体稳态，在线粒体应激下促进PINK1的翻译。抑制DDX3抑制线粒体生物发生和线粒体自噬，导致癌症的干性和转移性降低。总的来说，本研究揭示了PRMT1-DDX3轴调节线粒体稳态支持乳腺癌转移的机制，为针对代谢脆弱性治疗转移性乳腺癌提供了策略。
乳腺癌中PRMT1/DDX3/PINK1轴的示意图
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39042374/
综上所述，PRMT1-DDX3轴已成为转移性乳腺癌的新的诊断标记和治疗靶点，DDX3的精氨酸甲基化增强了其蛋白稳定性，促进了PINK1的翻译作用，从而决定了线粒体的生物发生和线粒体自噬，从而促进了乳腺癌的发生和转移。本研究提供了DDX3如何利用线粒体质量控制癌症转移的潜在机制，并保留治疗乳腺癌的治疗潜力。(生物谷 Bioon.com）
参考文献：
Wen-Jing Hsu et al. Arginine methylation of DDX3 by PRMT1 mediates mitochondrial homeostasis to promote breast cancer metastasis. Cancer Res. 2024 Jul 23. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-3829.
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