Acta Pharm Sin B：JAK抑制剂改善实验性自身免疫性脑脊髓炎

多发性硬化症（MS）是一种慢性神经炎症性自身免疫性疾病，其特征是进行性脱髓鞘病变和轴突损伤，最终导致中枢神经系统（CNS）的神经退行性变。MS病变包含各种免疫细胞，其中自身反应性辅助T（Th）细胞和单核细胞对其致病潜力和炎症吞噬细胞的激活至关重要。自身免疫反应过程中细胞因子的异常产生是这些炎症细胞致病作用的基础。

然而，细胞因子如何导致多发性硬化症中Th细胞和髓系细胞的脱髓鞘和破坏作用尚不清楚。因此，为了开发有效的治疗MS的方法，探索与组织损伤相关的执行细胞之间细胞因子的协调控制至关重要。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.07.026    

近日，来自中国医学科学院药物研究所和北京协和医学院的研究者们在Acta Pharm Sin B.杂志上发表了题为“JAK inhibition ameliorated experimental autoimmune encephalomyelitis by blocking GM-CSF-driven inflammatory signature of monocytes”的文章，本文强调了JAK抑制通过阻断单核细胞的GM-CSF驱动的炎症特征来治疗EAE的治疗潜力。

细胞因子驱动的Janus激酶（JAK）设计转导子和转录激活子（STA T）信号通路参与先天免疫和适应性免疫，并促进炎症和免疫反应，这对自身免疫性疾病的免疫病理学至关重要。非受体蛋白相关酪氨酸激酶的JAK家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2，通过STA Ts7在I型和II型细胞因子受体下游传递信号。

单核细胞是中枢神经系统（CNS）自身免疫相关疾病的关键效应物，因为这些细胞在产生促炎细胞因子、T辅助细胞（Th）分化和抗原呈递中发挥着关键作用。JAKeSTA T信号传导对于通过传递细胞因子信号来启动单核细胞诱导的免疫反应至关重要。然而，该通路在多发性硬化症（MS）发病机制中调节单核细胞和Th细胞之间的通讯的作用尚不清楚。

在此，我们发现，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，JAK1/2/3和STA T1/3/5/6亚型参与由病理性Th1和Th17的分化介导的脱髓鞘，以及中枢神经系统浸润的炎性单核细胞，这是一种MS JAK抑制模型，阻止了EAE小鼠中中枢神经系统渗透的CCR2依赖性Ly6Chi单核细胞和单核细胞衍生的树突状细胞。同时，通过JAK抑制，病理性Th17细胞中GM-CSFþCD4þT细胞的比例和GM-CSF分泌减少，JAK抑制反过来将入侵中枢神经系统的单核细胞转化为抗原呈递细胞，以介导组织损伤。

Z526对确定JAK抑制剂对EAE神经表现的治疗作用是否与脊髓白质脱髓鞘有关的作用的实验方案。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.07.026     

综上所述，JAK抑制显著改善EAE小鼠的炎症脱髓鞘。JAKeSTA T信号的抑制抑制了来源于致病性Th17细胞的GM-CSF的分泌，并阻止了炎性单核细胞和moDC的CNS浸润及其抗原呈递。这些发现表明，阻断JAKeSTAT信号可能是MS的一种成功治疗策略，JAK是实现这一目的的可行靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shuai Shao et al. JAK inhibition ameliorated experimental autoimmune encephalomyelitis by blocking GM-CSF-driven inflammatory signature of Monocytes.  Acta Pharm Sin B. 2023 Oct;13(10):4185-4201. doi: 10.1016/j.apsb.2023.07.026.