Science：机体的免疫规则——科学家揭示决定T细胞命运的关键因素

T细胞位于机体免疫系统抵御感染、癌症和自身免疫性疾病的前沿，尽管存在不同亚型的T细胞，但这些细胞如何以不同形式发挥作用，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“KLF2 maintains lineage fidelity and suppresses CD8 T cell exhaustion during acute LCMV infection”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了人类机体免疫系统中发生的复杂动态分子相互作用，他们识别出了能控制T细胞命运及其所转化为何种亚型的关键机制。

研究者Nikhil Joshi说道，我们通常认为T细胞属于不同的类别，即有用于抵御感染的T细胞，有抵御癌症的T细胞以及有发挥自身免疫力的T细胞等；我们希望能对这一过程有一个更全面的看法，T细胞都是从同一个地方开始发育的，我们想通过研究理解控制T细胞如何响应分子信号的规则。其中一种称之为CD8的T细胞会不断在机体中徘徊，并寻找能引起感染和疾病的入侵者；CD8 T细胞能在免疫反应的不同阶段发生转化或分化，在正常过程中，这些细胞会转变为破坏感染细胞的激活杀手，或者包含重新启动抵御未来感染的配方的记忆细胞，但其也会陷入到功能失调或耗竭的状态，这就使其在免疫反应发挥中不再有效。

为了找出到底是那种机制诱发了这些T细胞的分化，研究者Joshi及其同事挨个沉默了CD8 T细胞中的40个基因的表达，随后分析这些细胞在面对病毒时的表现。CD8 T细胞能对信号产生反应，为此研究人员分析了其如何解释这些信号从而观察免疫细胞会出现什么行为变化；结果发现，名为KLF2（Kruppel-like factor 2）的蛋白是他们所测试的唯一一种能推动T细胞沿着意想不到的路径前进的蛋白质，众所周知，KLF2蛋白能控制细胞在体内的去向，但其也会向杠杆一样调节CD8 T细胞的分化过程；当研究人员敲除了KLF2后发现，其会产生细胞状态的异常集合。

KLF2能阻止急性脑膜炎病毒感染中CD8 T细胞的异常分化

研究者指出，KLF2就好像一个分子护栏一样能防止异常的CD8 T细胞的分化，而沉默KLF2则会驱动CD8 T细胞沿着一条不同的路径，从而引导其远离杀手细胞并进入到一种称之为“耗竭”的异常状态，这或许就会降低细胞抵御感染和控制肿瘤进展的有效性。研究者Joshi将这一研究发现比作一辆汽车从高速公路转向乡村公路，在机体感染或肿瘤发生过程中，我们希望CD8 T细胞能沿着高效直接的高速公路成为有效的杀手；但在癌症中，CD8 T细胞则会选择一个出口最终出现在乡村道路上，这就使其无法有效抵御癌症了；KLF2是非常独特的，因为CD8 T细胞需要KLF2来忽略其出口并继续沿着高速公路行驶。

尽管这项研究并不会直接帮助研究人员开发抵御感染或其它疾病的新型疗法，但其能促使研究人员深入理解免疫系统所遵循的规则，如今研究人员有了一种更清晰的想法，即在接近治疗方案时应该使用哪些杠杆来做出更有效的选择，从而防止T细胞沿着耗竭的路线前进并促使其继续进行战斗。通过理解控制免疫细胞命运的分子机制，研究人员就能利用其作为一种特殊工具来调节免疫系统发挥功能的机制。

最后研究者表示，本文研究强调了多种转录因子在调节CD8 T细胞沿着确定的线性轨迹分化程度方面的关键作用，并揭示了KLF2在促使细胞保持这种效应谱系上的独特作用，这就增加了科学家们对T细胞命运决策的机制理解，并阐明了这种耗竭谱系或许在急性感染中会被抑制。此外，研究人员还提出了关于在免疫环境中维持谱系保真度的新问题，其中有些机制研究人员仍然知之甚少，研究者认为，对KLF2的调节或许能有效驱动或抑制不同的T细胞功能状态，这对于开发新型免疫疗法或许具有潜在的影响。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

ERIC FAGERBERG,JOHN ATTANASIO,CHRISTINE DIEN，et al. KLF2 maintains lineage fidelity and suppresses CD8 T cell exhaustion during acute LCMV infection, Science (2025). DOI:10.1126/science.adn2337.