Molecular Therapy Nucleic Acids：靶向ERBB4-IR可能成为治疗高血压心血管疾病的新方法

高血压性心脏病是心血管疾病发病率和死亡率的主要原因。左心室(LV)损伤、肥厚和纤维化是高血压心脏重构的特征，最终导致慢性心力衰竭。高血压心脏重构受多种因素的影响，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和转化生长因子-β1(TGF-β1)。

转化生长因子-β是慢性心脏和肾脏疾病组织纤维化的关键介质。值得注意的是，血管紧张素II(Ang II)是RAAS的一个关键效应分子，可通过转化生长因子-b依赖和非依赖机制促进心脏炎症和纤维化。

抑制与心脏纤维化相关的Smad3依赖分子，而不是针对整个TGF-b/Smad3信号转导，可能是治疗高血压心血管疾病的更好方法。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.06.017.

近日，来自西南医科大学附属中医医院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Angiotensin II mediates hypertensive cardiac fibrosis via an Erbb4-IR-dependent mechanism”的文章，该研究揭示了ERBB4-IR在血管紧张素II(Ang II)诱导的心脏重构中起致病作用，靶向ERBB4-IR可能成为治疗高血压心血管疾病的新方法。

转化生长因子b(TGF-b)/Smad3在高血压心肌纤维化中起重要作用。长非编码RNA(Long Non-Coding RNA，LncRNA)ERBB4-IR是一种新型的依赖SMAD3的LncRNA，介导肾脏纤维化。然而，ERBB4-IR在高血压心脏病中的作用尚不清楚，本研究通过超声微泡介导的血管紧张素II诱导的高血压小鼠心脏ERBB4-IR的沉默来研究ERBB4-IR的作用。

研究者发现，慢性血管紧张素II诱导的高血压和心脏ERBB4-IR的上调与心功能障碍有关，包括左心室射血分数(LVEF)和左室短轴缩短率(LVFS)的降低和左心室重量的增加。ERBB4-IR短发夹状RNA(ShRNA)基因转移抑制心脏ERBB4-IR可有效改善血管紧张素II诱导的心功能恶化，但对血压无明显影响。

此外，沉默心脏ERBB4-IR还可抑制血管紧张素II诱导的进展性心肌纤维化，表现为I型和III型胶原、α-SMA和纤维连接蛋白积聚减少。从机制上讲，通过特异性沉默心脏ERBB4-IR改善高血压心脏损伤与增加心肌Smad7和miR-29b相关，揭示ERBB4-IR可能靶向Smad7和miR-29b以介导血管紧张素II诱导的高血压心脏纤维化。

沉默心脏ERBB4-IR预防血管紧张素Ⅱ诱导的高血压小鼠心肌纤维化

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.06.017.

综上所述，本研究确定了ERBB4-IR在Ang II介导的心脏纤维化中的致病作用。研究者还发现ERBB4-IR通过下调Smad7和miR-29b来介导Ang II诱导的心肌纤维化。靶向ERBB4-IR，可能是治疗高血压心血管疾病的一种新的有效方法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jian-Chun Li et al. Angiotensin II mediates hypertensive cardiac fibrosis via an Erbb4-IR-dependent mechanism. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Jun 26;33:180-190. doi: 10.1016/j.omtn.2023.06.017.