英国药理学：新型带电钠通道阻滞剂对炎性疼痛和咳嗽的抑制作用

2021年5月20日讯/生物谷BIOON/---波士顿儿童医院在Br J Pharmacol杂志上发表了题为"Inhibition of inflammatory pain and cough by a novel charged sodium channel blocker"的文章。该研究揭示了BW-031是一种新型的阳离子钠通道抑制剂，可作为单一药物局部抑制炎症性疼痛。BW-031还能有效抑制柠檬酸诱导的豚鼠咳嗽模型，为治疗咳嗽提供了一种新的临床方法。

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大多数临床上使用的局部麻醉剂是叔胺分子，它们存在于阳离子(质子化)和中性(非质子化)之间的平衡状态。中性分子可以通过扩散进入通道周围的脂膜，然后通过孔壁的"开窗"进入通道蛋白，从而获得通道孔中的关键结合位点，这与经典的局部麻醉作用分析中提出的"疏水途径"相对应。在这项分析中提出的第二种"亲水途径"中，药物的中性形式可以通过细胞膜扩散到细胞质中，在那里一部分被重新质子化。从细胞质中，阳离子和中性药物分子都可以进入通道到达孔隙中的结合部位，但只有在通道打开的情况下才能进入通道。与这一假设一致的是，qx-314，一种永久带电的利多卡因的四元类似物，在外部应用时不能抑制神经元钠通道，但在细胞内应用时有效。

虽然QX-314不容易扩散到细胞膜上，但它可以通过渗透某些具有异常大孔的阳离子选择性离子通道进入一些神经元，特别是TRPV1和TRPA1通道。由于这些通道选择性地表达在伤害性(痛觉)初级感觉神经元群体中，与利多卡因产生的非选择性神经阻滞相比，qx-314与TRPV1或TRPA1通道激活剂一起使用可以产生对伤害性感受器的选择性抑制，对运动神经元或非伤害性感觉神经元的抑制最小。

与组织炎症相关的疼痛部分是通过激活伤害性感受器上的TRPV1和TRPA1通道来介导的，这增加了这样一种可能性，即这些通道的内源性激活可能足以催化qx-314或其他阳离子钠通道阻滞剂进入炎症组织，而不需要与外源性trp激活剂共同应用。这一策略的一个特别有趣的可能应用是在咳嗽中，咳嗽是由气道感觉神经元介导的，包括一组表达TRPV1和TRPA1通道的伤害性感受器。吸入利多卡因用于抑制支气管镜检查期间的反射性喉痉挛和咳嗽，对于上呼吸道感染、COPD和哮喘患者的急性咳嗽抑制非常有效。然而，利多卡因的作用时间短，并且由于其高亲脂性和易于扩散到血液中而产生潜在的心脏和中枢神经系统副作用。此外，由于利多卡因阻断运动神经元和感觉神经元的活动，它抑制吞咽和呕吐反射，限制了其临床应用。

BW-031对ipsC来源伤害性感受器中人NAV1.7通道和钠通道的抑制作用

图片来源：https：//doi.org/10.1111/bph.15531

在这里，作者设计并合成了一种新型阳离子化合物BW-031，与QX-314相比，它具有更强的抑制钠通道的效力。作者发现，当BW-031单独应用于炎症组织时，在几种大鼠和小鼠模型中产生长期的炎性疼痛抑制，吸入BW-031可以有效地抑制豚鼠过敏性气道炎症模型的咳嗽。

总之，BW-031是一种新型的阳离子钠通道抑制剂，可作为单一药物局部应用以抑制炎性疼痛。BW-031还能有效地抑制柠檬酸诱发的豚鼠咳嗽，为临床治疗咳嗽提供了一条新途径。(生物谷 Bioon.com)

参考资料

Ivan Tochitsky et al. Inhibition of inflammatory pain and cough by a novel charged sodium channel blocker. Br J Pharmacol. 2021 May 14. doi： 10.1111/bph.15531.