Nature子刊：王莹/时玉舫团队发现脾脏嗜中性粒细胞调控乳腺癌进展新机制

依靠正电子发射计算机断层显像（PET-CT）技术，研究团队发现浸润性乳腺癌患者和乳腺癌小鼠的脾脏葡萄糖代谢与肿瘤负荷之间存在显著的正相关关系。利用乳腺癌小鼠模型，研究团队发现嗜中性粒细胞的显著聚集是引起脾脏代谢改变的主要细胞类群。更重要的是，通常只有淋巴细胞驻留的脾脏白髓，也出现了大量的嗜中性粒细胞浸润，以及广泛的嗜中性粒细胞与淋巴细胞相互作用。结合代谢组学、免疫学研究等手段，研究团队发现白髓中的中性粒细胞通过与T细胞竞争葡萄糖，借以代谢途径引起T细胞的无能状态，限制其抗肿瘤能力。这一过程发生在T细胞到达肿瘤部位之前。脾脏嗜中性粒细胞对环境中葡萄糖的剥夺借以影响T细胞的丙酮酸激酶2（pyruvate kinase M2，PKM2），调控PKM2与STAT5的相互作用，显著抑制STAT5信号通路，而该信号通路对于T细胞增殖和功能分子的表达至关重要。同时，在不激活能量感受器AMPK的情况下，抑制PKM2即可降低 STAT5 的磷酸化水平。

由此，研究团队提出了嗜中性粒细胞以葡萄糖剥夺的方式，通过PKM2抑制STAT5信号通路从而干扰T细胞应答的分子机制。此外，利用核苷类似物的示踪实验，研究团队证实脾脏嗜中性粒细胞的来源至少存在脾内造血和骨髓招募两种途径。其中，脾脏嗜中性粒细胞的驻留，受到肿瘤诱导趋化因子CCL9与嗜中性粒细胞表达的CCR1的调控。阻断CCR1可以降低嗜中性粒细胞在脾脏的比例和数目，且抑制肿瘤的生长。作为CCL9的主要来源，脾脏间充质基质细胞在招募和促进脾内嗜中性粒细胞驻留中扮演重要角色。