Acta Pharm Sin B：转铁蛋白受体靶向免疫刺激剂通过b-连环蛋白/CREB阻断转移性肿瘤的光动力免疫治疗

肿瘤细胞通过改变其免疫抑制表型逃避免疫清除，这也会通过旁分泌途径减弱T细胞的免疫功能。其中，免疫检查点表达升高可直接降低细胞毒性T细胞的识别和激活，导致恶性肿瘤生长，免疫治疗预后不良。为了解决这一问题，利用抗pdl1的传统免疫检查点阻断（ICB）可以恢复T细胞的免疫活性。尽管如此，由于抗体对肿瘤的渗透受到限制以及肿瘤微环境的免疫抑制，ICB的应答率很低。另外，PD-L1的表达也可以在转录水平上进行调节，这可能提供了一种无抗体的策略来重新激活全身抗肿瘤免疫。值得注意的是，b-catenin信号通路的异常激活与恶性肿瘤的进展、侵袭、转移和复发密切相关，这也与T细胞排斥和免疫抵抗有关。然而，潜在的机制尚待发现，并且很少通过化疗中断策略研究免疫激活效应。

除了调节基因转录外，最近的研究证实，化疗药物还可以启动肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（ICD）以释放肿瘤相关抗原（TAAs）。这种ICD效应可以提供肿瘤特异性和完整的抗原来启动抗肿瘤免疫，比人工合成抗原有很大的优势。其中，光动力疗法（PDT）是一种历史上和临床上可用的浅表肿瘤治疗方式，具有光控方式、无耐药性、生物安全性好等独特特点。从机理上讲，适当的光照射可以将光敏剂激活到激发态，随后将能量传递给附近的氧气（O₂），产生活性氧（ROS），对生物成分造成氧化损伤，从而破坏细胞。

此外，强健的PDT总是伴随着TAAs的释放，如三磷酸腺苷（atp）释放、钙网蛋白（CRT）暴露和高迁移率组蛋白1 （HMGB1）易位。然而，由于肿瘤细胞的免疫抑制表型，PDT单独仍然不能激活有效的免疫治疗，尽管增强了ICD效应。因此，化疗对免疫抑制的肿瘤细胞进行重编程，使其与PDT联合抗肿瘤免疫功能增强，使其与PDT联合抗肿瘤免疫功能增强。

为了扩大协同作用，避免不良副作用，应将联合药物递送至肿瘤部位，以减少全身药物暴露，发挥其药理活性。特别是对肿瘤特异性受体和靶向配体的识别可以促进药物靶向递送。转铁蛋白受体（TfR）是一种重要的跨膜糖蛋白，在快速增殖的肿瘤细胞中，由于对铁的高需求而过度表达。

近日，来自广州医科大学第五附属医院的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为“Transferrin receptor-targeted immunostimulant for photodynamic immunotherapy against metastatic tumors through β-catenin/CREB interruption”的文章，该研究设计了一种转铁蛋白受体靶向免疫刺激剂（PTI），用于通过bcatenin/CREB阻断转移性肿瘤的光动力免疫治疗，这项工作为激活免疫治疗实现转移性肿瘤治疗提供了一种无抗体的策略。

肿瘤细胞的免疫抑制表型广泛削弱了传统治疗的免疫激活作用。本研究通过阻断b-连环蛋白信号通路，制备了一种以转铁蛋白受体（TfR）为靶点的免疫刺激剂（PTI），用于光动力免疫治疗转移性肿瘤。

palmic - k (PpIX)-HAIYPRH的嵌合肽可以负载ICG-001自组装成纳米药物，用于制备PTI

为了合成PTI，研究者将光敏剂偶联的TfR靶向肽段（PalmiticK(PpIX)-HAIYPRH）单联包封ICG-001的转录中断子。一方面，PTI和TfR的识别可以促进药物进入肿瘤细胞，通过光动力疗法破坏原发肿瘤，并通过释放肿瘤相关抗原引发免疫原性细胞死亡。另一方面，PTI会中断b-catenin与cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的结合，调控基因转录，下调程序性死亡配体1 (PD-L1)，上调CeC motif趋化因子配体4 （CCL4）。升高的CCL4可以招募树突状细胞呈递肿瘤特异性抗原，促进T细胞的活化和浸润，下调的PD-L1可以避免肿瘤细胞的免疫逃避，激活全身抗肿瘤免疫，从而根除肺转移。这项工作可能会启发开发无抗体策略，以激活免疫抑制条件下的全身免疫反应。

PTI倾向于通过TfR介导的肿瘤靶向药物传递在原发肿瘤部位积累

综上所述，本研究设计了一种tfr靶向免疫刺激剂（PTI），用于通过bcatenin/CREB阻断转移性肿瘤的光动力免疫治疗。优化后的PTI具有良好的稳定性、均匀性和光动力学特性，可被肿瘤细胞以浓度和时间依赖性内化。重要的是，PTI更倾向于在TfR过表达的肿瘤组织和细胞中积累，从而诱导强大的PDT破坏肿瘤的功效，并引发强烈的ICD反应，导致CRT暴露和HMGB1释放。

此外，PTI还可以阻断bcatenin与CREB的结合，从而调控基因转录，导致PD-L1下调，CCL4上调。下调的PD-L1会促进肿瘤细胞的免疫识别和清除，激活抗肿瘤免疫。上调的CCL4有助于募集dc呈递肿瘤特异性抗原，促进T细胞的活化和浸润。因此，免疫抑制微环境的改善和免疫激活的增强极大地抑制了肿瘤的肺转移，这项工作为激活免疫治疗实现转移性肿瘤治疗提供了一种无抗体的策略，这可能促进药物组合的发展和临床转化的协同机制。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Mengyi Yan et al. Transferrin receptor-targeted immunostimulant for photodynamic immunotherapy against metastatic tumors through β-catenin/CREB interruption. Acta Pharm Sin B. 2024 Sep;14(9):4118-4133. doi: 10.1016/j.apsb.2024.05.030.