Adv Sci：重庆大学向廷秀等发现甲基化关掉CYYR1，HMMR就堆积促癌

肺腺癌（LUAD）仍是肿瘤相关死亡的首要原因。

2026年10月11日，重庆大学向廷秀、吴永忠、Li Renyan、上海交通大学医学院向冬喜共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Epigenetic Silencing of CYYR1 Promotes Lung Adenocarcinoma Progression Through TRIM21-Dependent Regulation of HMMR Stability”的研究论文。研究对多个独立队列开展整合多组学与机器学习分析发现，CYYR1是LUAD中表达常下调的跨膜蛋白，其低表达与不良预后及启动子高甲基化相关。恢复CYYR1表达能够抑制LUAD细胞增殖、迁移、侵袭、肿瘤生长和转移。

机制上，CYYR1促进TRIM21介导的HMMR泛素化及蛋白酶体降解，进而减弱CDC20相关致癌信号。生化与细胞实验证实了CYYR1–TRIM21–HMMR调控轴；患者来源LUAD类器官模型提供了概念验证证据：恢复CYYR1表达可抑制类器官生长，并下调HMMR、CDC20与Ki67表达。恢复CYYR1表达还可提升顺铂敏感性。染料木黄酮处理可调控CDC20并增强顺铂疗效，细胞热位移实验支持染料木黄酮可作用于CDC20，但染料木黄酮的疗效是否依赖CDC20尚未证实。综上，本研究发现CYYR1是一种表观遗传失调的抑癌因子，可通过TRIM21依赖机制调控HMMR稳定性，并揭示CYYR1缺失型LUAD中潜在的治疗靶点。

肺腺癌（LUAD）是全球肿瘤相关死亡的主要原因，患者临床预后差主要源于肿瘤进展、转移扩散以及治疗耐药。现有治疗方案疗效有限，亟需挖掘LUAD发病过程中新的分子驱动因子，并发现新的治疗靶点。

半胱氨酸‑酪氨酸富集蛋白1（CYYR1）是一种进化保守的单次跨膜蛋白，由21号染色体（21q21.2）编码。除已报道的参与脂质代谢以及部分非肿瘤性疾病之外，CYYR1在肿瘤领域的研究也逐渐受到关注。例如，其启动子甲基化状态对神经母细胞瘤具有预后评估价值，且该蛋白表达与乳腺癌良好预后相关，提示其可能发挥抑癌作用。但CYYR1是否参与LUAD进展，以及其是否参与肿瘤相关蛋白的调控尚不明确。

透明质酸介导的运动受体（HMMR）是一种多功能蛋白，参与纺锤体组装与透明质酸信号传导；在多种肿瘤中，该蛋白通过调控转移、干细胞特性以及内质网应激推动肿瘤进展。尽管HMMR过表达与LUAD及非小细胞肺癌（NSCLC）的不良预后和转移表型相关，但调控HMMR蛋白稳定性的上游机制尚未得到完整阐释。

恢复 CYYR1 表达联合染料木黄酮处理可提升 LUAD 模型的顺铂敏感性（摘自Advanced Science ）

本研究证实，CYYR1在LUAD中因启动子高甲基化发生表观遗传沉默，并发挥抑癌作用，其表达下调与患者不良预后相关。机制方面，本研究发现一条尚未被报道的调控通路：CYYR1促进TRIM21介导的癌蛋白HMMR泛素化及蛋白酶体降解。该级联调控能够抑制CDC20相关致癌信号，进而抑制LUAD恶性表型。本研究进一步利用患者来源LUAD类器官模型验证CYYR1相关通路调控，对细胞实验结果进行概念拓展，并探究其潜在治疗价值。本研究表明CYYR1可作为潜在预后生物标志物，同时揭示了LUAD中CYYR1缺失所对应的潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77890