转录因子早期生长反应3 (Egr3)是心脏瓣膜形态发生所需的机械敏感转录因子基因

来源：生物谷原创 2024-05-27 11:26

本研究揭示了一个以前未知的信号轴，其中EGR3是转导心脏瓣膜形成所需的机械信号所必需的，也可能是左室AD瓣膜重塑所需的机械信号。

组织形态发生与决定细胞命运的细胞和分子所需的机械力有着内在的联系。在这种情况下，排列在全身血管上的内皮细胞根据其所在组织的功能和机械特性以及血流模式被特化。在心脏发育过程中，被称为心内膜细胞(EdCs)的特化内皮细胞在振荡剪切应力的作用下侵入房室(AV)管和流出道(OFT)内邻近的细胞外基质(ECM)，这些迁移的EdCs获得间质特性，分化为瓣膜间质细胞(vic)，并增殖产生瓣膜小叶，这对心脏功能至关重要，因为它们保证了单向血液流动。

对脊椎动物的大量研究表明，心脏机械力的扰动严重影响瓣膜的形成。特别是，斑马鱼模型允许在单细胞分辨率成像瓣膜形态发生时观察和操纵心内机械力，例如，停止心脏收缩，从而导致血液流动，导致无瓣膜表型。从分子上看，一些基因的表达已被证明是血流敏感的，经典的内皮血流响应转录因子Klf2已被描述为心脏瓣膜形成所需的主要机械敏感转录因子。然而，斑马鱼klf2a/b双突变体仅表现出部分渗透的无阀表型，表明其他转录因子在转导促进瓣膜发生的机械信号中发挥关键作用。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38748804/

近日，来自德国马克斯·普朗克心肺研究所的研究者们在Sci Adv杂志上发表了题为“egr3 is a mechanosensitive transcription factor gene required for cardiac valve morphogenesis”的文章，该研究发现转录因子早期生长反应3 (Egr3)是斑马鱼心脏瓣膜形态发生过程中机械信号的关键传感器。

生物力学力及其分子传感器，包括关键的机械敏感转录因子基因，如KLF2，是心脏瓣膜形态发生所必需的。然而，klf2突变体不能完全再现在无流动条件下观察到的无阀表型。在这里，研究者确定转录因子EGR3是一个保守的生物力学力传感器，对心脏瓣膜的形成至关重要。

研究者首先表明，egr3缺失的斑马鱼表现出心脏瓣膜小叶的完全和高度渗透性损失，导致严重的血液反流。利用组织特异性功能损失和功能增益工具，研究者发现在心脏瓣膜形成过程中，Egr3在内皮细胞中细胞自主地起作用，并鉴定出其效应物之一，核受体Nr4a2b，其中机械力激活了一部分edc中egr3的表达，从而诱导它们向邻近的ECM迁移。研究者进一步发现，机械力在发育中的斑马鱼心脏和猪瓣膜内皮细胞以及人类主动脉瓣重塑过程中上调了egr3/ egr3的表达。

通过在egr3的外显子2插入Gal4- VP16而产生的敲入报告基因示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38748804/

通过转录组学分析和功能研究，研究者还发现核受体Nr4a2b在心脏瓣膜形成过程中是Egr3的靶点和效应体。此外，研究者发现机械力上调了猪瓣膜内皮细胞(VECs)中EGR3的表达，并且EGR3及其靶物/效应物NR4A2可能参与了异位生物力学过载时人类心脏瓣膜的重塑。总之，这些研究结果表明，EGR3在传递斑马鱼心脏瓣膜形态发生所需的生物力学线索，并且在潜在的人类病理性主动脉瓣重塑中是必要的。