Nat Commun：特殊的RNA片段或许是癌症中基因表达的关键调节子和潜在的治疗性靶点

转移RNA半体（tRHs，Transfer RNA halves）具有多种生物学功能，然而，特定的5’-tRHs在某些条件下的生物发生，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“5′-tRNA^Gly(GCC) halves generated by IRE1α are linked to the ER stress response”的研究报告中，来自中国延边大学等机构的科学家们通过研究揭示了转移RNA衍生片段5’-tRH-Gly^GCC在癌症进展过程中的合成过程和关键作用，通过与剪接因子之间发生相互作用，其或许就能调节基因表达、选择性剪接和信使RNA的加工过程。

转移RNA衍生片段（tRFs，Transfer RNA-derived fragments）是大多数生物体内存在的一种小型分子，当某些tRFs在特定位点被酶类切割时就会产生tRHs或tRNA半体，尽管tRFs能发挥多种生物学功能，但研究人员对其合成的过程知之甚少。为了填补这一知识空白，研究人员就通过研究设法分析了诸如tRHs等特定tRFs的生物发生和功能，相关研究结果或能为后期科学家们开发新型癌症疗法并引入改善临床治疗结局的潜在生物标志物提供新的希望。

这项研究的灵感来自于2010年研究人员的一个偶然发现，当时他们发现，卵巢癌样本中高水平的小RNA片段衍生自特定的tRNAs，而并非预期的microRNAs，当时，tRNA片段的生理学作用研究人员并不清楚，于是他们就觉得非常有必要进一步调查理解这些片段在癌症发生过程中的作用。为了调查特殊片段5’-tRH-Gly^GCC在癌症中所扮演的关键角色，研究人员将尖端分子和生化技术结合起来进行了相关研究。

他们利用纳米孔测序来分析转录组学特征，同时进行选择性剪接试验来评估RNA片段是如何影响基因表达的，此外，他们还仔细分析了5’-tRH-Gly^GCC和参与剪接过程的异质核内核糖核蛋白之间的相互作用，同时研究人员进行体外实验分析了癌细胞的增值，并使用体内异种移植小鼠模型来评估靶向作用5’-tRH-Gly^GCC的治疗潜力。

研究人员发现，在内质网压力下，肌醇酶1α（IRE1α，inositol-requiring enzyme 1α）能分裂tRNA^Gly(GCC)从而产生5’-tRH-Gly^GCC；此外，研究结果表明，5’-tRH-Gly^GCC在选择性剪接和信使RNA异构体调节过程中扮演着关键角色，从而就会影响参与癌症进展的基因的表达。研究人员发现，RNA片段能与调节剪接过程的HNRNP蛋白之间相互作用，而体外实验结果表明，调节5’-tRH-Gly^GCC的水平或许会显著影响癌细胞增殖。Lee教授说道，我们的研究解决了RNA和癌症生物学中一个长期存在的问题，如今我们揭示了特殊的tRNA片段是如何产生的，以及其在细胞压力和癌症中如何发挥着重要作用，这或许就为后期开发新型诊断和治疗性应用提供了新的机会。

在异种移植小鼠模型中，利用反义寡核苷酸（ASOs，antisense oligonucleotides）来抑制这种RNA片段或许会导致肿瘤消退，这些研究发现表明，5’-tRH-Gly^GCC或能作为早期阶段癌症检测的特殊生物标志物，因为其水平能通过RT-PCR很容易在血液样本中检测到，这类似于冠状病毒的检测，此外，其在肿瘤生长中的作用或许就会使其成为治疗干预措施的一个非常有希望的靶点。

研究者Lee解释道，阻断这些tRNA片段就会导致小鼠模型机体中的肿瘤消退，如今我们正在进一步探索如何将ASOs运输到人类细胞中，从而让我们距离临床应用更进一步。本文研究强调了5’-tRH-Gly^GCC或能作为癌症的特殊生物标志物，并探索了其作为治疗性靶点的潜力，随着反义寡核苷酸疗法所带来的非常有希望的治疗结果，这一研究发现或能为癌症疗法的突破性进展铺平道路。

综上，本文研究结果表明，IRE1α所产生的5’-tRH-Gly^GCC细胞适应性内质网压力中或许具有进化上保守的功能。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jin, H., Yeom, JH., Shin, E. et al. 5′-tRNAGly(GCC) halves generated by IRE1α are linked to the ER stress response. Nat Commun 15, 9273 (2024). doi：10.1038/s41467-024-53624-4