新揭示！ LOXL2在胰腺导管腺癌中的病理生理作用和功能

胰腺导管腺癌(PDAC)是最致命的实体肿瘤之一，也是全世界最常见的癌症相关死亡原因之一。总体而言，PDAC患者长期以来一直接受类似的治疗，没有分层治疗方案，主要是因为人们一致认为分类/分子亚型不存在。

然而，在过去的10年里，这一教条受到了大量转录组研究的挑战，尽管不同研究确定的亚型数量不同，但始终出现两种亚型：(1)祖细胞/经典亚型和(2)准间充质/鳞状/基底层亚型。

赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)在不同的肿瘤实体中参与肿瘤的进展和转移，但其在胰腺导管腺癌(PDAC)体内免疫活性模型中的作用尚未得到评估。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35428659/

近日，马德里大学的研究者们在Gut杂志上发表了题为“Macrophages direct cancer cells through a LOXL2 mediated metastatic cascade in pancreatic ductal adenocarcinoma”的文章，该研究的发现建立了LOXL2在PDAC中的新的病理生理作用和功能，可能被利用来治疗转移性疾病。

在本研究中，研究者使用了PDAC患者数据集、患者来源的体内和体外异种移植模型，以及四个条件性基因工程小鼠模型(GEMM)来分析LOXL2在PDAC中的作用。

在基于GEMM的研究中，K-RAS^+/LSL-G12D；Trp53^LSL-R172H；Pdx1-Cre小鼠(KPC)和K-RAS^+/LSL-G12D；Pdx1-Cre小鼠(KC)与LOXL2等位基因牙线状小鼠(Loxl2Exon2fl/fl)或条件性LOXL2高表达小鼠(R26Loxl2KI/ki)杂交，以产生KPCL2KO或KCL2KO和KPCL2KI或KCL2KI小鼠，用于研究总体生存；肿瘤的发生率、负担和分化；转移；上皮向间充质转化(EMT)；干细胞和细胞外胶原基质组织(ECM)。

使用这些PDAC小鼠模型，研究者表明，虽然LOXL2消融对原发肿瘤的发展和生长几乎没有影响，但它的丢失显著减少了转移并提高了总存活率。研究者将这种影响归因于非细胞自主因素，主要是细胞外基质重塑。

另一方面，LOXL2的过度表达促进了原发和转移性肿瘤的生长，降低了总存活率，这可能与EMT和茎的增加有关。作者还发现肿瘤相关巨噬细胞分泌的抑癌素M(OSM)是LOXL2表达的诱导剂，并表明体内靶向巨噬细胞会影响OSM和LOXL2的表达以及胶原纤维的排列。

LOXL2影响胶原纤维取向和转移前生态位形成

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35428659/

总之，该研究的结果不仅明确地将LOXL2的表达与PDAC中巨噬细胞分泌的OSM联系在一起，而且这些研究综合起来，强调了靶向巨噬细胞、OSM或两者(例如，使用靶向CSF1R或gp130的抑制剂)可能为治疗PDAC提供更有效的治疗策略，以及避免与单独靶向LOXL2相关的潜在问题。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Marta Alonso- Nocelo et al. Macrophages direct cancer cells through a LOXL2- mediated metastatic cascade in pancreatic ductal adenocarcinoma. Gut. 2022 Apr 15;gutjnl-2021-325564. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325564.