J Hepatol | 安徽医科大学王华等团队合作发现嵌合抗原受体修饰的巨噬细胞改善临床前模型中的肝纤维化
来源：生物探索 2024-02-15 11:06
该研究首次提供了临床前证据，证明靶向uPAR 527的CAR-Ms可以减轻肝纤维化和肝硬化。
安徽医科大学王华及Li Xiaolei共同通讯在Journal of Hepatology（IF 25.7）在线发表题为“Chimeric antigen receptor-modified macrophages ameliorate liver fibrosis in preclinical models”的研究论文，该研究发现嵌合抗原受体修饰的巨噬细胞可以改善临床前模型中的肝纤维化。
在小鼠肝纤维化模型中，CAR-Ms过继性转移导致肝纤维化显著减少和功能恢复。CAR-Ms调节肝脏免疫微环境，募集和修饰内源性免疫细胞的激活，从而驱动纤维化消退。这些CAR-Ms能够募集抗原并向T细胞呈递抗原，并装载特异性抗纤维化T细胞反应，以减少成纤维细胞和小鼠肝纤维化。总的来说，该研究证明了使用巨噬细胞作为CAR技术平台的潜力，为肝纤维化提供了有效的治疗选择。CAR-Ms可能被开发用于治疗肝纤维化患者。
肝纤维化是以细胞外基质(ECM)过度沉积为特征的慢性肝损伤的结果，由多种病因引发，可发展为肝硬化，并形成有利于肝细胞癌发展的微环境。器官移植是治疗肝硬化的唯一有效选择，但受到大手术和终身免疫抑制的限制。因此，纤维化/肝硬化的替代疗法正在开发中，包括细胞疗法。
巨噬细胞是一种单核吞噬细胞，在肝纤维化的进展和消退中起着双重作用。在疾病进展过程中，损伤性炎症触发巨噬细胞向肝脏募集，释放细胞因子和趋化因子，驱动HSCs活化产生ECM。肝纤维化消退后，巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)，有助于降解纤维化ECM，以及阻断炎症反应、促进肝脏再生的因子。细胞治疗成功的一个重要障碍是供体细胞能否进入肝脏并存活足够长的时间以发挥治疗效果。然而，BMDMs在肝脏的显著归巢已被用作治疗肝脏疾病的一种有价值的策略。
以巨噬细胞为导向的细胞疗法已经在小鼠肝纤维化模型和临床试验中进行了测试。在实验性肝纤维化中，BMDMs可以归巢到肝脏，表达MMPs，调节肝脏微环境，募集内源性免疫细胞到肝瘢痕，从而改善肝纤维化，促进肝脏再生，改善功能。因此，通过研究巨噬细胞亚群或基因工程巨噬细胞来鉴定更多特异性和强效的抗纤维化巨噬细胞是很重要的。
模式图（Credit: Journal of Hepatology）
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