马竞/郝冰涛/马端/黄国英团队揭示黏连蛋白复合体在心脏发育中的作用机制

复旦大学马竞研究员、马端教授、黄国英教授及郑州大学郝冰涛教授团队（复旦大学博士生张博文、郑州大学博士生朱永常为论文共同第一作者）在 Nature 旗下期刊 Experimental & Molecular Medicine 上发表了题为：SMC3 contributes to heart development by regulating super-enhancer associated genes 的研究论文。

该研究揭示了黏连蛋白（Cohesin）成分相关基因SMC3通过调控超级增强子（SE）相关基因参与心脏发育，确立了SMC3与先天性心脏病（CHD）之间的关联，并为心脏发育的分子基础提供了关键见解。

许多超级增强子（SE）与它们所调控的基因在位置上相距较远，并常常通过由黏连蛋白（Cohesin）介导的染色质环来调节其靶基因。黏连蛋白是一种呈环形的蛋白质复合物，起着“染色质胶水”的作用，由NIPBL加载到染色质上，通过DNA挤出形成染色质环，将远端的超级增强子与启动子连接起来以协调基因表达。

科妮莉亚·德·朗格综合征（CdLS）是一种罕见遗传疾病，由编码黏连蛋白成分的基因发生突变引起，包括NIPBL（65%）、HDAC8（8%）、SMC1A（5%）和SMC3（1–2%）。值得注意的是，相当比例的CdLS患者还表现出先天性心脏病（CHD），这对发病率和死亡率有显著影响。

对模型动物心脏表型的分析表明，NIPBL缺乏会导致与黏连蛋白病相关的心脏缺陷。通过在小鼠胚胎的不同心脏细胞谱系中表达Cre酶构建的Nipbl杂合小鼠模型，由于细微的全局转录失调，高频出现先天性心脏畸形——房间隔缺损（ASD）。Nipbl敲低的斑马鱼在异常内胚层发育的情况下表现出心脏缺陷。然而，黏连蛋白缺陷导致先天性心脏病的详细机制仍不清楚，特别是在涉及其他黏连蛋白成分的基因突变的情况下。

在这项最新研究中，研究团队阐明了SMC3在心脏发育中的重要性，它通过调控包含超级增强子（SE）的特定空间染色质结构，有效地控制了对心脏发生至关重要的主控基因的表达。

具体来说，研究团队发现，患有SMC3突变的CdLS患者的先天性心脏病（CHD）的发生率很高。研究团队利用心脏特异性Smc3基因敲除（SMC3-cKO）小鼠，这些小鼠表现出不同程度的心室流出道异常，以进一步探索这种关系。

心脏特异性Smc3基因敲除小鼠的心室流出道缺陷

此外，研究团队还在患有孤立性先天性心脏病的患者中鉴定出16种具有潜在致病性的罕见SMC3基因突变，其表型与在SMC3-cKO小鼠中观察到的相似。

通过采用单核RNA测序和染色体构象捕获高通量全基因组易位测序，研究团队揭示了Smc3缺失通过特异性减少超级增强子（SE）与启动子之间的相互作用，下调了心室流出道心肌细胞中包括Ets2在内的关键基因的表达。值得注意的是，Ets2-SE缺失小鼠的心脏中心室流出道发育也出现延迟。

Ets2超级增强子缺失延迟了小鼠心室流出道的发育

总的来说，该研究揭示了SMC3通过调控超级增强子（SE）相关基因在心脏发育中的新作用，表明了SMC3在心脏发育中的重要功能，确立了SMC3与先天性心脏病（CHD）之间的关联，并为心脏发育的分子基础提供了关键见解。