Aiphanol是一种天然化合物，通过双靶向VEGFR2和COX2抑制血管生成

病理性新生血管是癌症和几种疾病的标志。越来越多的证据支持这样的观点，即抗血管生成治疗可以消除肿瘤血管生成，从而实现更长的无病生存期。虽然生长因子及其受体是血管生成的主要驱动力，但也应考虑其他调节因子的参与，如环氧合酶-2(COX2)，特别是在控制对受体酪氨酸激酶(RTK)治疗的耐药性方面。因此，利用不同的抑制剂和开发多靶点药物可能是克服肿瘤血管生成的理想和实用的途径。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-021-00739-5

植物中含有丰富的化合物，具有多种生物学功能。黄芪(Smilax Glabra Rhizome，SGR)的抗肿瘤和抗炎作用已被广泛研究，但其对血管生成的影响尚未见报道。在此，作者发现SGR抑制原代人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的增殖和迁移。重要的是，在管形成实验中，sgr既抑制基础血管生成又抑制生长因子刺激的血管生成，并且这种作用是剂量依赖性的。

我们观察到人脐静脉内皮细胞对Aiphanol的有效摄取。Aiphanol抑制生长因子，尤其是血管内皮生长因子(VEGF)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的管状形成，并呈剂量依赖性。与其他已知的抗血管生成活性的化合物，如白藜芦醇、柚皮素和山奈酚相比，Aiphanol具有更强的抑制血管内皮生长因子诱导的血管形成的活性。

此外，四种血管生成模型的结果，包括鸡胚绒毛尿囊膜实验、小鼠主动脉环实验、血管荧光转基因斑马鱼模型和Matrigel Plug试验，证实了阿佛诺在体外和体内系统中的抗血管生成能力。

Aiphanol能抑制COX1/2活性，4但其机制和生物学意义尚不清楚。我们证实了阿法诺拮抗COX_2的活性(IC_(50)=2.7μM)。微尺度热电泳法测定表明阿帕酚-COX_2与解离常数(Kd)为36.6kgM的阿帕酚-COX_2直接结合。结构模拟显示阿斐诺与COX2的催化结构域结合。在苯丙烷单元和二氧六环桥的驱动下，Aiphanol可能通过占据底物结合口袋来抑制COX2的活性。

通过对201个疾病相关激酶的筛选，我们发现Aiphanol对淋巴管生成相关激酶VEGFR3/FLT4、血管生成相关激酶VEGFR2/KDR和VEGFR1/FLT1的活性有明显的抑制作用。同时，它对其他几个RTK及其PI3KAKT和MAPK通路成员也有弱到中度的抑制作用。

与VEGF靶向抗体Bevacizumab不同，Aiphano不能阻止VEGF-VEGFR2的相互作用。然而，Aiphano对HUVECs的处理以时间和剂量依赖的方式减少了VEGF诱导的VEGFR2、AKT和ERK的磷酸化。

阿斐诺通过双重阻断VEGFR2和COX2抑制肿瘤血管生成的机制示意图

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-021-00739-5

总而言之，作者证明了一种自然产生的二苯乙烯木脂素，Aiphanol，可以直接靶向和抑制VEGFR2和COX2，从而阻止血管生成和肿瘤生长。与二苯乙烯或木脂素的作用机制不同，Aiphanol的结构特征是通过其二苯乙烯单元、苯丙烷基和二氧六环桥之间的协同作用来抑制血管生成，这一点与二苯乙烯或木脂素的作用机制不同，它是通过二苯乙烯单元、苯丙烷基和二氧六环桥的协同作用来抑制血管生成的。

在抗血管生成治疗的动物模型中，分别抑制VEGFR2和COX2的药物组合被证明是有效的。虽然抑制VEGFR2在体外主要是Aiphanol的抗血管生成作用，但COX2在体内的伴随抑制可能通过降低PGE2和VEGF的水平来重塑促血管生成的微环境。作者的研究支持Aiphanol作为一种潜在的抗血管生成先导化合物用于癌症治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shanmei Chen et al. Aiphanol, a native compound, suppresses angiogenesis viadual-targeting VEGFR2 and COX2. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 3;6(1):413. doi: 10.1038/s41392-021-00739-5.