Nature子刊：转录增强子控制鳞状细胞癌的癌干性和转移基因

肿瘤干细胞(Cancer stem cells, CSCs)在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)侵袭性生长和转移中起着至关重要的作用。尽管在了解CSCs的自我更新和致瘤潜能方面已经取得了重大进展，但如何有效地消除CSCs和阻止转移仍然是一个关键的挑战。在这里，作者发现超级增强子(SEs)在癌症干细胞基因和前转移基因的转录中发挥了关键作用，从而控制了它们的致瘤潜能和转移。在机制上，作者发现溴结构域含蛋白4 (BRD4)招募了介导因子和NF-κB p65来形成癌干细胞基因，如TP63, MET和FOSL1，以及致癌转录本。体内谱系追踪显示，在头颈鳞状细胞癌的小鼠模型中，BET抑制剂扰乱SEs可以有效地抑制CSC的自我更新，消除CSC，并消除非干细胞增殖。此外，干扰SES还能抑制从人HNSCC分离的CSCs的侵袭性生长和淋巴结转移。综上所述，研究结果提示，靶向SES可能通过消除CSCs而成为治疗HNSCC的有效方法。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-24137-1

Scc占头颈部恶性肿瘤的90%以上，预后较差。鳞状细胞癌侵袭性强，常转移至颈部淋巴结。虽然SCC最初对化疗有反应，但SCC患者迅速发展为化疗耐药性，并最终复发，导致死亡。因此，应为HNSCC患者开发新的有效治疗方法。最近，利用体内谱系追踪和遗传方法，作者证实了CSCs在头颈部鳞状细胞癌的起始、转移和化疗耐药性中起着关键作用。靶向CSCs联合化疗可有效抑制头颈部鳞状细胞浸润性生长和转移。

越来越多的证据表明，主转录因子与动态组蛋白修饰一起，在决定细胞类型的基因上组装SEs，以维持细胞的身份和状态。BRD4是四个Bromo- and Extra-Terminal domain (BET)家族成员之一，还包括BRD2、BRD3和BRDT，其特征是包含两个串联的Bromo- domain和一个地外域。BRD4作为表观遗传解读器，识别组蛋白H3和H4上的乙酰化赖氨酸残基并与之相互作用。BRD4作为表观遗传解读器，识别组蛋白H3和H4上的乙酰化赖氨酸残基并与之相互作用。值得注意的是，最近的研究表明，SE在各种癌症中优先调节致癌基因的转录，这可以被BET抑制剂选择性地抑制。然而，大多数涉及使用BET抑制剂取代乙酰化的BRD4的研究主要应用于myc驱动的肿瘤。BET抑制剂是否也能通过抑制MYC来抑制人头颈部鳞状细胞癌的生长，目前还没有很好的文献报道。在目前的研究中，作者描述了SCC中的SEs特征，并意外地发现SEs独特地控制了一组癌症干细胞相关基因，而不是MYC。通过使用小鼠自发性模型和人患者源性异种移植瘤(PDX)模型，作者发现，通过BET抑制剂阻断SEs有效地消除了BMI1+CSCs，并使非干细胞增殖，从而抑制了头颈部鳞状细胞的侵袭性生长和转移。

使用与转录激活因子(SAM)或抑制因子复合物相关的催化死Cas9 (dCas9)靶向SEs的示意图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-24137-1

总之，BET抑制可能是克服肿瘤耐药的有效治疗方法。因此，未来研究的重点将是探索和验证BET抑制是否能有效消除头颈鳞状细胞中富含顺铂的CSCs。此外，作者的体内数据也表明，JQ1也具有清除非干细胞肿瘤细胞的能力。与此一致的是，作者发现除了癌干细胞性基因外，与细胞增殖相关的关键致癌基因，如CCND1，也能被JQ1显著抑制，这支持了JQ1同时靶向静止的CSCs和快速增殖的非干细胞的现象。迄今为止，一些BET抑制剂，如I-BET-762 (Molibresib)、PLX51107和ABBV-075，已经达到了I/II期临床试验，用于治疗实体肿瘤，包括头颈鳞状细胞癌。因此，BET抑制有望成为未来头颈部鳞状细胞癌治疗的有效策略。综上所述，作者的研究结果表明，通过同时清除CSCs和有丝分裂体肿瘤，使用BET抑制剂阻断SEs是抑制头颈部鳞状细胞癌生长和转移的有效途径。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jiaqiang Dong et al. Transcriptional super-enhancers control cancer stemness and metastasis genes in squamous cell carcinoma. Nat Commun. 2021 Jun 25;12(1):3974.