安徽医科大学科学家揭示了新的坏死性焦亡在急性肾损伤中的作用机制

急性肾损伤(AKI)是由缺血再灌注(I/R)、脓毒症、中毒性损伤等多种病因引起的临床常见病，具有较高的病死率和致残率。越来越多的流行病学研究表明，AKI患者的死亡率高得令人无法接受，高达60%-80%。虽然AKI已经得到了很好的研究，但有效的治疗和治疗策略仍然很少。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248964/

近日，来自安徽医科大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Cpd-42 Alleviates Acute Kidney Injury via Targeting RIPK3-mediated Necroptosis”的文章，该研究揭示了作为一种新的RIPK3抑制剂，CPD-42通过结合RIPK3上的Thr94和Ser146位点来减轻AKI的肾损害、炎症反应和坏死性焦亡，可能是一种有前途的治疗AKI的方法。

坏死性焦亡在急性肾损伤(AKI)中起重要作用，并由受体相互作用蛋白激酶(RIPK)1、RIPK3和混合谱系激酶区样蛋白(MLKL)介导。作为一种新型的RIPK3抑制剂，CPD-42可减轻全身炎症反应。本研究旨在探讨CPD-42是否对AKI具有保护作用，并揭示其可能的机制。

研究者在体内通过顺铂和缺血/再灌注(I/R)诱导的AKI，在体外通过顺铂和缺氧/复氧(H/R)诱导的细胞损伤来观察CPD-42的作用。用透射电子显微镜和高碘酸-席夫(PAS)染色鉴定肾脏病理。用细胞热漂移分析(CETSA)和RIPK3基因敲除(KO)mTECs研究CPD-42和RIPK3之间的关系。采用分子对接和定点突变的方法确定RIPK3与CPD-42的结合部位。

CPD-42可减轻体外培养的HK-2细胞损伤、坏死性下垂和炎症反应。此外，在体内，CPD-42可减轻顺铂和I/R诱导的AKI。Cpd42通过与RIPK3在Thr94和Ser146的两个关键氢键相互作用来抑制坏死性下垂，从而进一步阻断RIPK3的磷酸化，减轻AKI。

CPD-42通过靶向RIPK3介导的坏死性焦亡减轻急性肾损伤

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248964/

综上所述，本研究证明CPD-42通过阻断RIPK3和MLKL的磷酸化，抑制肾细胞坏死性下垂，保护顺铂和IR诱导的肾损伤，恢复肾功能。研究者还发现，CPD-42通过与Thr94和Ser146残基的关键相互作用直接与RIPK3结合，从而抑制RIPK3的活性。

本研究结果为RIPK3抑制剂的肾脏保护活性的分子机制提供了新的见解，并表明CPD-42可能成为开发RIPK3抑制剂作为临床AKI治疗的抗坏死焦亡药物的一个有前途的起点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiao-Yan He et al. Cpd-42 Alleviates Acute Kidney Injury via Targeting RIPK3-mediated Necroptosis. Br J Pharmacol. 2023 May 30. doi: 10.1111/bph.16152.