Cell子刊：抑制Fli-1可阻止阿尔茨海默病中的周细胞损失和认知缺陷

2022年3月15日讯/生物谷BIOON/---阿尔茨海默病是一个巨大的问题，随着人口的老龄化，这个问题只会变得更大。根据阿尔茨海默病协会的数据，超过600万美国人患有阿尔茨海默病，每3个老年人中就有1人将死于这种疾病。阿尔茨海默病的成本目前估计为3550亿美元，到2050年将上升到1.1万亿美元。造成如此巨大和昂贵的问题的原因之一是否可以追溯到位于身体中最细小血管内壁的细胞？

在一项新的研究中，来自美国南卡罗来纳医科大学的研究人员发现在死于阿尔茨海默病的人的大脑中，这些位于血管内壁的周细胞（pericyte）较少。他们还发现Fli-1的水平较高，其中Fli-1是一种最常在血细胞中发现的蛋白，被认为能控制血细胞发育。相关研究结果近期发表在Molecular Therapy期刊上，论文标题为“Suppression of Fli-1 protects against pericyte loss and cognitive deficits in Alzheimer's disease”。

当这些作者在阿尔茨海默病的小鼠模型中阻断或抑制Fli-1的作用时，小鼠的记忆力得到改善。阻断该蛋白还能阻止免疫细胞渗入大脑并引起炎症，而炎症是阿尔茨海默病的一个标志。阻断Fli-1可能是治疗阿尔茨海默病和其他痴呆症的一种有希望的新方法。

图片来自Molecular Therapy, 2022, doi:10.1016/j.ymthe.2022.01.023。

论文通讯作者、南卡罗来纳医科大学病理学与实验室医学系副教授Hongkuan Fan博士说，“我们对这些数据感到非常兴奋，因为它们表明Fli-1可能是阿尔茨海默病的一种新治疗靶标。”

迫切需要更好的阿尔茨海默病治疗方法。大多数现有的阿尔茨海默病疗法只是治疗症状，对解决根本原因没有什么作用。

人们早就知道，有心血管问题的人患阿尔茨海默病和其他痴呆症的风险会增加。这些人包括有过心脏病发作的人，或有糖尿病或高血压或胆固醇的人。

这并不奇怪，因为大脑渴望得到氧气。当它没有得到足够的氧气时，由于血流不足，它的细胞就不能很好地发挥作用，并可能开始死亡。在称为毛细血管的微小血管内壁中，周细胞确保大脑的能量和废弃物清除需求得到满足。论文共同作者、南卡罗来纳医科大学细胞与分子药理学教授Perry Halushka博士说，“毛细血管是所有行动的地方。它是所有这些交流真正发生的地方。”

周细胞还有助于构成防止血液中的杂质和免疫细胞到达大脑的血脑屏障。它们还帮助清除大脑中的β淀粉样蛋白（Aβ），已知Aβ是阿尔茨海默病的罪魁祸首之一。当周细胞丢失时，免疫细胞和杂质开始渗入大脑，导致它发炎并最终导致脑细胞死亡和精神功能下降。Halushka说，“周细胞在痴呆症中发挥的作用可能比人们最初想象的要重要得多。这在老龄人口中尤其如此，血管性痴呆将成为一个更大的问题。”

这些作者利用Carroll A. Campbell神经病理学实验室的脑库资源，研究了死于阿尔茨海默病的人的大脑。Halushka说，“研究人脑的机会对于该研究机构和研究所有类型的脑部疾病，而不仅仅是阿尔茨海默病，是一笔非凡的财富。”

这些作者发现，死于阿尔茨海默病的人的大脑海马体中的周细胞比健康大脑少34%，起着海马体是大脑中一种与学习和记忆有关的区域。剩下的周细胞的Fli-1水平要高得多。他们随后证实，阿尔茨海默病的小鼠模型也显示出海马体中的周细胞损失、Fli-1增加和记忆受损。阻断Fli-1改善了这些小鼠在评估记忆的行为测试中的表现。

Halushka说，“最令人兴奋的发现是，Fli-1抑制剂实际上改善了小鼠模型的认知缺陷，因为，毕竟这是唯一重要的事情。”

这些作者还发现，阻断小鼠体内的Fli-1有助于防止周细胞损失，保护血脑屏障的完整性，并减少Aβ堆积。Fan说，“我们没有想到在小鼠身上会有如此深远的影响，但令我们惊讶的是，这种抑制剂真的起了作用。”

这些作者的下一步是开发一种可以使Fli-1沉默的RNA，从而减少导致阿尔茨海默病中脑细胞死亡的大脑炎症。他们的目标不是消除Fli-1，因为它在体内发挥着重要作用，而是将它维持在健康水平。

Halushka说，“令人兴奋的是，这可能是治疗阿尔茨海默病的一种新思路，这在以前从未想过。这项研究为这种疾病的潜在靶标开辟了一个全新的领域，不仅仅是Fli-1，还有周细胞本身。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Pengfei Li et al. Suppression of Fli-1 protects against pericyte loss and cognitive deficits in Alzheimer's disease. Molecular Therapy, 2022, doi:10.1016/j.ymthe.2022.01.023.